Выбор направлений исследований. Синтез, теоретические и экспериментальные исследования in vitro образцов микро-мезопористых наноматериалов с антимикробным эффектом (промежуточный)

Введение ?? 1 Анализ состояния исследуемой проблемы и выбор направления исследований ?? 2 Проведение патентных исследований ?? 3 Разработка компьютерных моделей структурных элементов микро-мезопористых наноматериалов на основе оксидов и гидроксидов Al и Fe (МПН) и компонентов биологических сред ?? 4 Теоретическое исследование in silico влияния атомной структуры, заряда поверхности МПН на особенности сорбции ионов биологических сред и биомолекул ?? 5 Теоретическое исследование процесса получения МПН и синтез образцов МПН в лабораторных условиях реализации процесса получения МПН ?? 6 Разработка программ и методик экспериментальных исследований физико- химических характеристик и острой токсичности образцов МПН ?? 7 Экспериментальные исследования морфологических, физико-химических, структурно-фазовых характеристик и исследование острой токсичности in vitro синтезированных образцов МПН ?? 8 Экспериментальные исследования биохимических показателей крови в присутствии синтезированных образцов МПН ?? 9 Разработка программы и методик и проведение экспериментальных исследований in vitro антимикробных свойств образцов МПН ?? 10 Разработка программы и методик и проведение экспериментальных исследований in vitro влияния синтезированных образцов МПН на жизнеспособность нормальных клеток ?? 11 Разработка программы и методик и проведение экспериментальных исследований in vitro генотоксичности образцов МПН ?? 12 Разработка программы и методик и проведение экспериментальных исследований in vitro цитотоксичности синтезированных образцов МПН 13 Разработка программы и методик и проведение экспериментальных исследований in vitro гемостатического действия образцов МПН ?? 14 Выбор МПН, обладающих гемостатическим и антимикробным действием ??? Заключение ?? Список использованных источников ??? Приложение А Отчет о патентных исследованиях ?? Приложение Б Программа и методики экспериментальных исследований физико-химических характеристик образцов МПН ?? Приложение В Программа и методики экспериментальных исследований острой токсичности образцов МПН ?? Приложение Г Программа и методики экспериментальных исследований in vitro антимикробных свойств образцов МПН ?? Приложение Д Программа и методики экспериментальных исследований влияния синтезированных образцов МПН на жизнеспособность нормальных клеток. ?? Приложение Е Программа и методики экспериментальных исследований in vitro генотоксичности образцов МПН ?? Приложение Ж Программа и методики эксперимент

1. Hemostasis Products Market (Topical Hemostasis, Infusible Hemostasis, and Advanced He-mostasis) for Trauma, Surgery, Hemophilia, Myocardial Infarction, Stroke, and Thrombosis Applications: Global Industry Perspective, Comprehensive Analysis and Forecast, 2015 - 2021, Zion Market Research, декабрь 2016. 2. Hemostasis Products Market - Global Industry Analysis, Size, Share, Growth, Trends and Forecast 2016 – 2024, Transparency Market Research, август 2016. 3. Corral M. et al., Health and economic outcomes associated with uncontrolled surgical bleed-ing: a retrospective analysis of the Premier Perspectives Database, ClinicoEconomics and Out-comes Research, 2015, v. 7, p. 409-421. 4. Passini E. et al. Human in silico drug trials demonstrate higher accuracy than animal models in predicting clinical pro-arrhythmic cardiotoxicity //Frontiers in physiology. – 2017. – Т. 8. – С. 668. 5. Ellison C. M., Enoch S. J., Cronin M. T. D. A review of the use of in silico methods to pre-dict the chemistry of molecular initiating events related to drug toxicity //Expert opinion on drug metabolism & toxicology. – 2011. – Т. 7. – №. 12. – С. 1481-1495. 6. Luan F. et al. Computer-aided nanotoxicology: assessing cytotoxicity of nanoparticles under diverse experimental conditions by using a novel QSTR-perturbation approach //Nanoscale. – 2014. – Т. 6. – №. 18. – С. 10623-10630. 7. Fourches D. et al. Computer-aided design of carbon nanotubes with the desired bioactivity and safety profiles //Nanotoxicology. – 2016. – Т. 10. – №. 3. – С. 374-383. 8. Puzyn T. et al. Using nano-QSAR to predict the cytotoxicity of metal oxide nanoparticles //Nature nanotechnology. – 2011. – Т. 6. – №. 3. – С. 175-178. 9. Ma C. et al. Insight into potential toxicity mechanisms of melamine: an in silico study //Toxicology. – 2011. – Т. 283. – №. 2. – С. 96-100. 10. Chen Y. Z., Ung C. Y. Prediction of potential toxicity and side effect protein targets of a small molecule by a ligand–protein inverse docking approach //Journal of Molecular Graphics and Modelling. – 2001. – Т. 20. – №. 3. – С. 199-218. 11. Psakhie S. G., Tsukanov A. A. Molecular level in silico studies for oncology. Direct models review //AIP Conference Proceedings. – AIP Publishing, 2017. – Т. 1882. – №. 1. – С. 020058. 12. Shi X. et al. Cell entry of one-dimensional nanomaterials occurs by tip recognition and ro-tation //Nature nanotechnology. – 2011. – Т. 6. – №. 11. – С. 714-719. 13. Shityakov S. et al. In silico models for nanotoxicity evaluation and prediction at the blood-brain barrier level: A mini-review //Computational Toxicology. – 2017. 14. Tsukanov A., Psakhie S. A Review of Computer Simulation Studies of Cell Membrane In-teraction With Neutral and Charged Nano-Objects. Quasi-Zero-Dimensional Nanoparticles, Drugs and Fullerenes //Adv. Biomater. Devices Med. – 2015. – Т. 2. – С. 44-53. 15. Hoque J. et al. Biocompatible Injectable Hydrogel with Potent Wound Healing and Antibac-terial Properties //Molecular Pharmaceutics. – 2017. – Т. 14. – №. 4. – С. 1218-1230. 16. Ashfaq M., Verma N., Khan S. Highly effective Cu/Zn-carbon micro/nanofiber-polymer nanocomposite-based wound dressing biomaterial against the P. aeruginosa multi-and exten-sively drug-resistant strains //Materials Science and Engineering: C. – 2017. – Т. 77. – С. 630-641. 17. Li H. et al. Preparation, characterization, antibacterial properties, and hemostatic evaluation of ibuprofen-loaded chitosan/gelatin composite films //Journal of Applied Polymer Science. – 2017. – Т. 134. – №. 42. 18. Baker S. E. et al. Controlling bioprocesses with inorganic surfaces: Layered clay hemostatic agents //Chemistry of Materials. – 2007. – Т. 19. – №. 18. – С. 4390-4392. 19. Laurenti J. B. et al. Enhanced pro-coagulant hemostatic agents based on nanometric zeolites //Microporous and Mesoporous Materials. – 2017. – Т. 239. – С. 263-271. 20. Li G. et al. Graphene-Montmorillonite Composite Sponge for Safe and Effective Hemosta-sis //ACS applied materials & interfaces. – 2016. – Т. 8. – №. 51. – С. 35071-35080. 21. Isogai A. Structural characterization and modifications of surface-oxidized cellulose nano-fiber //J. Japan Petrol. Inst. – 2015. – Т. 58. – №. 6. – С. 365-375. 22. Таркова А. Р. и др. Гемостатический материал местного действия на основе окислен-ной целлюлозы //Сибирский научный медицинский журнал. – 2015. – Т. 2. – С. 11-15. 23. Эргашев О. Н. и др. Опыт применения местного гемостатического средства на основе хитозана для временной остановки наружного кровотечения при оказании скорой меди-цинской помощи //Медицина катастроф. – 2017. – №. 2. – С. 38-41. 24. Zhang Y. et al. Zeolite/polymer composite hollow microspheres containing antibiotics and the in vitro drug release //Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. – 2011. – Т. 22. – №. 4-6. – С. 809-822. 25. Li D. et al. Fabrication of curcumin-loaded mesoporous silica incorporated polyvinyl pyr-rolidone nanofibers for rapid hemostasis and antibacterial treatment //RSC Advances. – 2017. – Т. 7. – №. 13. – С. 7973-7982. 26. Chen J. et al. Preparation of a partially carboxymethylated cotton gauze and study of its hemostatic properties, Journal of Mechanical Behavior of Biomedical Materials, 2016, 62, p. 407-416. 27. Hexig B. et al. Safety evaluation of surgical materials by cytotoxicity testing, Journal of Artificial Organs, 2008, 11(4), p. 204-211. 28. Palsson B. The challenges of in silico biology, Nature biotechnology, 2000, 18(11), p. 1147-1150. 29. Kohler S. et al. Molecular dynamics simulations of the initial adsorption stages of fibrino-gen on mica and graphite surfaces, Langmuir, 2015, 31(48), p. 13180-13190. 30. Bora B. et al. An in silico approach to understand the structure–function properties of a ser-ine protease (Bacifrinase) from Bacillus cereus and experimental evidence to support the inter-action of Bacifrinase with fibrinogen and thrombin. Journal of Biomolecular Structure and Dy-namics, 2017, 35(3), p. 622-644. 31. Баландина А. Н., Пантелеев М. А., Атауллаханов Ф. И. Система свертывания крови и ее регуляция //Природа. – 2011. – №. 3. – С. 32-38. 32. Wolberg A. S., Campbell R. A. Thrombin generation, fibrin clot formation and hemostasis //Transfusion and Apheresis Science. – 2008. – Т. 38. – №. 1. – С. 15-23. 33. Nair C. H., Shah G. A., Dhall D. P. Effect of temperature, pH and ionic strength and compo-sition on fibrin network structure and its development //Thrombosis research. – 1986. – Т. 42. – №. 6. – С. 809-816. 34. Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. М.: Просвещение, 1987. - 815 с 35. Susree M., Mohan A. Effect of platelet concentration and calcium on Plasma clot absorb-ance //International Journal of Research in Engineering and Technology. – 2016. – Т. 5. – №. 06. – С. 102-104. 36. Атауллаханов Ф. И., Пантелеев М. А. Регуляция мембрано-зависимых реакций свер-тывания крови //Успехи физиологических наук. – 2015. – Т. 46. – №. 4. – С. 3-14. 37. Nelsestuen G. L., Broderius M., Martin G. Role of gamma-carboxyglutamic acid. Cation specificity of prothrombin and factor X-phospholipid binding //Journal of Biological Chemis-try. – 1976. – Т. 251. – №. 22. – С. 6886-6893. 38. Choi J. H., Lee J., Park C. M. Magnesium therapy improves thromboelastographic findings before liver transplantation: a preliminary study //Canadian Journal of Anesthesia/Journal canadien d'anesthesie. – 2005. – Т. 52. – №. 2. – С. 156-159. 39. Urano T. et al. Coagulation-associated enhancement of fibrinolytic activity via a neutraliza-tion of PAI-1 activity //Seminars in thrombosis and hemostasis. – Copyright© 2000 by Thieme Medical Publishers, Inc., 333 Seventh Avenue, New York, NY 10001, USA. Tel.:+ 1 (212) 584-4663), 2000. – Т. 26. – №. 01. – С. 039-042. 40. Anstall H. B. et al. The effect of magnesium on blood coagulation in human subjects //The Lancet. – 1959. – Т. 273. – №. 7077. – С. 814-815. 41. Na H. S. et al. Effects of magnesium sulphate on postoperative coagulation, measured by rotational thromboelastometry (ROTEM®) //Anaesthesia. – 2012. – Т. 67. – №. 8. – С. 862-869. 42. Sekiya F. et al. Magnesium (II) Is a Crucial Constituent of the Blood Coagulation Cascade Potentiation of Coagulant Activities of Factor IX by Mg Ions //Journal of Biological Chemistry. – 1996. – Т. 271. – №. 15. – С. 8541-8544. 43. Кузнецова Н. Р., Водовозова Е. Л. Дифференциальное связывание белков плазмы кро-ви липосомами, несущими в бислое липофильные пролекарства метотрексата и мелфала-на//Биохимия. – 2014. – Т. 79. – №. 8. – С. 999-1008. 44. Schmidt R. F., Thews G. (ed.). Physiologie des Menschen. – Springer-Verlag, 2013. 45. Panteleev M. A., Dashkevich N. M., Ataullakhanov F. I. Hemostasis and thrombosis beyond biochemistry: roles of geometry, flow and diffusion //Thrombosis research. – 2015. – Т. 136. – №. 4. – С. 699-711. 46. Zwaal R. F. A., Comfurius P., Bevers E. M. Lipid–protein interactions in blood coagulation //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Biomembranes. – 1998. – Т. 1376. – №. 3. – С. 433-453. 47. Bakina O. V. et al. Flower-shaped ALOOH nanostructures synthesized by the reaction of an AlN/Al composite nanopowder in water //Advanced Powder Technology. – 2015. – Т. 26. – №. 6. – С. 1512-1519. 48. Krizek M. et al. Iron oxide nanoparticle powders with high surface area //AIP Conference Proceedings. – AIP, 2012. – Т. 1489. – №. 1. – С. 88-94. 49. Lozhkomoev A. S. et al. Synthesis of core–shell AlOOH hollow nanospheres by reacting Al nanoparticles with water //Nanotechnology. – 2016. – Т. 27. – №. 20. – С. 205603. 50. Ma P. et al. Intraperitoneal injection of magnetic Fe3O4-nanoparticle induces hepatic and renal tissue injury via oxidative stress in mice //International journal of nanomedicine. – 2012. – Т. 7. – С. 4809. 51. Lozhkomoev A. S. et al. Acid-base and adsorption properties of the AlOOH 2D nanostruc-tures as factors for regulating parameters of model biological solutions //Nanotechnologies in Russia. – 2016. – Т. 11. – №. 7-8. – С. 506-511. 52. He T., Xiang L., Zhu S. Hydrothermal preparation of boehmite nanorods by selective ad-sorption of sulfate //Langmuir. – 2008. – Т. 24. – №. 15. – С. 8284-8289. 53. Chitrakar R. et al. Phosphate adsorption on synthetic goethite and akaganeite //Journal of Colloid and Interface Science. – 2006. – Т. 298. – №. 2. – С. 602-608. 54. Huang Y. W., Wu C., Aronstam R. S. Toxicity of transition metal oxide nanoparticles: re-cent insights from in vitro studies //Materials. – 2010. – Т. 3. – №. 10. – С. 4842-4859. 55. Boyjoo Y. et al. Synthesis and applications of porous non-silica metal oxide submicro-spheres //Chemical Society Reviews. – 2016. – Т. 45. – №. 21. – С. 6013-6047. 56. Wang X. L., Han X., Yu S. J. Synthesis and Application of Porous Nanomaterials //Advanced Materials Research. – Trans Tech Publications, 2013. – Т. 788. – С. 7-10. 57. Wu W. et al. Recent progress on magnetic iron oxide nanoparticles: synthesis, surface func-tional strategies and biomedical applications //Science and technology of advanced materials. – 2015. – Т. 16. – №. 2. – С. 023501. 58. Benitez G. et al. Porous Aluminas: The bio template method for the synthesis of stable high surface area aluminas //Boletin de la Sociedad Espanola de Ceramica y Vidrio. – 2013. – Т. 52. – №. 6. – С. 251-267. 59. Линсен Б. Г. Строение и свойства адсорбентов и катализаторов. – 1973. 60. Иванов В. Г. и др. Получение оксидно-гидроксидных адсорбентов прямым взаимодей-ствием ультрадисперсного алюминия с водой //Труды IV Всеросс. конф.(Физикохимия ультрадисперсных систем). М. – 1999. – С. 242. 61. Kirilova N. V., Fomenko A. N., Korovin M. S. Application of VitaVallis dressing for in-fected wounds //AIP Conference Proceedings. – AIP Publishing, 2015. – Т. 1688. – №. 1. – С. 030018. 62. Korovin M. S., Fomenko A. N. Antitumor activity of low-dimensional alumina structures //AIP Conference Proceedings. – AIP Publishing, 2016. – Т. 1760. – №. 1. – С. 020034. 63. Tsukanov A. A., Psakhie S. G. Energy and structure of bonds in the interaction of organic anions with layered double hydroxide nanosheets: A molecular dynamics study //Scientific re-ports. – 2016. – Т. 6. – С. 19986. 64. Lin Y. C. et al. Spontaneous emergence of ordered phases in crumpled sheets //Physical re-view letters. – 2009. – Т. 103. – №. 26. – С. 263902. 65. Wang T., Wan Y., Liu Z. Fabrication of hierarchical micro/nanotopography on bio-titanium alloy surface for cytocompatibility improvement //Journal of materials science. – 2016. – Т. 51. – №. 21. – С. 9551-9561. 66. Ulanova M. et al. The common vaccine adjuvant aluminum hydroxide up-regulates acces-sory properties of human monocytes via an interleukin-4-dependent mechanism //Infection and immunity. – 2001. – Т. 69. – №. 2. – С. 1151-1159. 67. Dong E. et al. Toxicity of nano gamma alumina to neural stem cells //Journal of nanosci-ence and nanotechnology. – 2011. – Т. 11. – №. 9. – С. 7848-7856. 68. Xie Y. et al. The effect of novel synthetic methods and parameters control on morphology of nano-alumina particles //Nanoscale research letters. – 2016. – Т. 11. – №. 1. – С. 259. 69. Cai W. et al. Template-free solvothermal synthesis of hierarchical boehmite hollow micro-spheres with strong affinity toward organic pollutants in water //Materials Chemistry and Phys-ics. – 2013. – Т. 138. – №. 1. – С. 167-173. 70. Xiu F., Li W. Morphologically controlled synthesis of mesoporous alumina using sodium lauroyl glutamate surfactant //Materials Letters. – 2010. – Т. 64. – №. 16. – С. 1858-1860. 71. Cai W. et al. Template-free synthesis of hierarchical ?-Al 2 O 3 nanostructures and their adsorption affinity toward phenol and CO 2 //RSC Advances. – 2015. – Т. 5. – №. 10. – С. 7066-7073. 72. Alzarrug F. A. et al. The use of different alumina fillers for improvement of the mechanical properties of hybrid PMMA composites //Materials & Design. – 2015. – Т. 86. – С. 575-581. 73. Wu W. et al. Synthesis of mesoporous alumina with tunable structural properties //Microporous and Mesoporous Materials. – 2015. – Т. 217. – С. 12-20. 74. Fu Q. et al. Synthesis and characterization of ?–alumina nanospheres templated by lauric acid //Journal of Natural Gas Chemistry. – 2010. – Т. 19. – №. 6. – С. 557-559. 75. Cai W. et al. Synthesis of boehmite hollow core/shell and hollow microspheres via sodium tartrate-mediated phase transformation and their enhanced adsorption performance in water treatment //The Journal of Physical Chemistry C. – 2009. – Т. 113. – №. 33. – С. 14739-14746. 76. Itoh T. et al. Preparation of ?-alumina large grain particles with large specific surface area via polyol synthesis //Ceramics International. – 2015. – Т. 41. – №. 3. – С. 3631-3638. 77. Dabbagh H. A., Shahraki M. Mesoporous nano rod-like ?-alumina synthesis using phenol–formaldehyde resin as a template //Microporous and Mesoporous Materials. – 2013. – Т. 175. – С. 8-15. 78. Wan L. et al. Simple synthesis of mesoporous alumina thin films //Materials Letters. – 2008. – Т. 62. – №. 10. – С. 1525-1527. 79. Tian J. et al. Fabrication synthesis of porous Al 2 O 3 hollow microspheres and its superior adsorption performance for organic dye //Microporous and Mesoporous Materials. – 2016. – Т. 223. – С. 27-34. 80. Ma M. G., Zhu Y. J., Xu Z. L. A new route to synthesis of ?-alumina nanorods //Materials Letters. – 2007. – Т. 61. – №. 8. – С. 1812-1815. 81. Zanganeh N. et al. Flower-like boehmite nanostructure formation in two-steps //Journal of Coordination Chemistry. – 2014. – Т. 67. – №. 3. – С. 555-562. 82. Cai W., Yu J., Mann S. Template-free hydrothermal fabrication of hierarchically organized ?-AlOOH hollow microspheres //Microporous and Mesoporous Materials. – 2009. – Т. 122. – №. 1. – С. 42-47. 83. Huang H. et al. Facile fabrication of urchin-like hollow boehmite and alumina microspheres with a hierarchical structure via Triton X-100 assisted hydrothermal synthesis //CrystEngComm. – 2015. – Т. 17. – №. 6. – С. 1318-1325. 84. Li Y. et al. Self?Assembled 3D Hierarchically Structured Gamma Alumina by Hydrother-mal Method //Journal of the American Ceramic Society. – 2014. – Т. 97. – №. 1. – С. 35-39. 85. Cai W., Yu J., Jaroniec M. Template-free synthesis of hierarchical spindle-like ?-Al 2 O 3 materials and their adsorption affinity towards organic and inorganic pollutants in water //Journal of Materials Chemistry. – 2010. – Т. 20. – №. 22. – С. 4587-4594. 86. Wang X. et al. Self-curled coral-like ?-Al2O3 nanoplates for use as an adsorbent //Journal of colloid and interface science. – 2015. – Т. 453. – С. 244-251. 87. Zhu Z. et al. Hydrothermal synthesis of hexagon nanosheets self-assembled 3D stalk-like alumina //Materials Letters. – 2014. – Т. 123. – С. 258-260. 88. Wang W. W., Zhu Y. J., Ruan M. L. Microwave-assisted synthesis and magnetic property of magnetite and hematite nanoparticles //Journal of Nanoparticle Research. – 2007. – Т. 9. – №. 3. – С. 419-426. 89. Jones F. et al. The effect of phosphonate-based growth modifiers on the morphology of hematite nanoparticles formed via acid hydrolysis of ferric chloride solutions //CrystEngComm. – 2003. – Т. 5. – №. 30. – С. 159-163. 90. Bilecka I., Djerdj I., Niederberger M. One-minute synthesis of crystalline binary and ter-nary metal oxide nanoparticles //Chemical Communications. – 2008. – №. 7. – С. 886-888. 91. Wu L. et al. Organic phase syntheses of magnetic nanoparticles and their applications //Chemical reviews. – 2016. – Т. 116. – №. 18. – С. 10473-10512. 92. Petrova O. S. et al. Microemulsion synthesis of mesoporous ?-Fe2O3 nanoparticles //Doklady Chemistry. – MAIK Nauka/Interperiodica, 2006. – Т. 410. – №. 2. – С. 174-177. 93. Vidal-Vidal J., Rivas J., Lopez-Quintela M. A. Synthesis of monodisperse maghemite na-noparticles by the microemulsion method //Colloids and Surfaces A: Physicochemical and En-gineering Aspects. – 2006. – Т. 288. – №. 1. – С. 44-51. 94. Du J., Liu H. Preparation of superparamagnetic ?-Fe2O3 nanoparticles in nonaqueous me-dium by ?-irradiation //Journal of magnetism and magnetic materials. – 2006. – Т. 302. – №. 1. – С. 263-266. 95. Hyeon T. et al. Synthesis of highly crystalline and monodisperse maghemite nanocrystal-lites without a size-selection process //Journal of the American Chemical Society. – 2001. – Т. 123. – №. 51. – С. 12798-12801. 96. Song H. J. et al. One-pot synthesis of bundle-like ?-FeOOH nanorods and their transfor-mation to porous ?-Fe2O3 microspheres //Ceramics International. – 2014. – Т. 40. – №. 10. – С. 15595-15602. 97. Cao J. et al. Synthesis and Characterization of Hierarchical Porous-FeOOH for the Adsorp-tion and Photodegradation of Rhodamine B //International Journal of Photoenergy. – 2014. – Т. 2014. 98. Khosravi M., Azizian S. Synthesis of Fe3O 4 flower-like hierarchical nanostructures with high adsorption performance toward dye molecules //Colloids and Surfaces A: Physicochemi-cal and Engineering Aspects. – 2015. – Т. 482. – С. 438-446. 99. Chitrakar R. et al. Calcined Mg–Al layered double hydroxides for uptake of trace levels of bromate from aqueous solution //Industrial & Engineering Chemistry Research. – 2011. – Т. 50. – №. 15. – С. 9280-9285. 100. Zhang J. et al. Chromium (VI) and zinc (II) waste water co-treatment by forming layered double hydroxides: Mechanism discussion via two different processes and application in real plating water //Journal of hazardous materials. – 2012. – Т. 205. – С. 111-117. 101. Dodds J. et al. The Effect of Ultrasound on Crystallisation?Precipitation Processes: Some Examples and a New Segregation Model //Particle & Particle Systems Characterization. – 2007. – Т. 24. – №. 1. – С. 18-28. 102. Chang Q. et al. Sono-assisted preparation of magnetic magnesium–aluminum layered double hydroxides and their application for removing fluoride //Ultrasonics sonochemistry. – 2011. – Т. 18. – №. 2. – С. 553-561. 103. Zhong Y. et al. Fe (II)–Al (III) layered double hydroxides prepared by ultrasound-assisted co-precipitation method for the reduction of bromate //Journal of hazardous materials. – 2013. – Т. 250. – С. 345-353. 104. Kameda T. et al. Preparation of Fe-Al layered double hydroxide and its application in Sb removal //Fresenius Environmental Bulletin. – 2009. – Т. 18. – №. 6. – С. 1006-1010. 105. Liu Y. T., Hesterberg D. Phosphate bonding on noncrystalline Al/Fe-hydroxide coprecipi-tates //Environmental science & technology. – 2011. – Т. 45. – №. 15. – С. 6283-6289. 106. Zheng Y. et al. Synthesis of mesoporous ?-AlOOH@ Fe3O4 magnetic nanomicrospheres //Particuology. – 2012. – Т. 10. – №. 6. – С. 751-758. 107. Zhang Y. et al. Monodispersed hierarchical ?-AlOOH/Fe(OH)3 micro/nanoflowers for ef-ficient removal of heavy metal ions from water //RSC Advances. – 2016. – Т. 6. – №. 8. – С. 6695-6701. 108. Roncaglioni A. et al. In silico methods to predict drug toxicity //Current opinion in phar-macology. – 2013. – Т. 13. – №. 5. – С. 802-806. 109. Rajeswari R., Jothilakshmi R. Predicting Toxicity of Nanomaterials Using QSAR Meth-ods: A Review //Materials Focus. – 2016. – Т. 5. – №. 4. – С. 335-341. 110. Wang D. et al. A Mechanism-based QSTR Model for Acute to Chronic Toxicity Extrapo-lation: A Case Study of Antibiotics on Luminous Bacteria //Scientific reports. – 2017. – Т. 7. – №. 1. – С. 6022. 111. Fourches D., Pu D., Tropsha A. Exploring quantitative nanostructure-activity relationships (QNAR) modeling as a tool for predicting biological effects of manufactured nanoparticles //Combinatorial chemistry & high throughput screening. – 2011. – Т. 14. – №. 3. – С. 217-225. 112. Toropov A. A. et al. QSPR/QSAR analyses by means of the CORAL software: results, challenges, perspectives //Pharmaceutical Sciences: Breakthroughs in Research and Practice. – IGI Global, 2017. – С. 929-955. 113. Thareja S. Steroidal 5?-reductase inhibitors: a comparative 3D-QSAR study review //Chemical reviews. – 2015. – Т. 115. – №. 8. – С. 2883-2894. 114. Fang Y. et al. 3D-QSAR and docking studies of flavonoids as potent Escherichia coli in-hibitors //Scientific reports. – 2016. – Т. 6. – С. 23634. 115. de Ruyck J. et al. Molecular docking as a popular tool in drug design, an in silico travel //Advances and applications in bioinformatics and chemistry: AABC. – 2016. – Т. 9. – С. 1. 116. Chaube U., Chhatbar D., Bhatt H. 3D-QSAR, molecular dynamics simulations and mo-lecular docking studies of benzoxazepine moiety as mTOR inhibitor for the treatment of lung cancer //Bioorganic & medicinal chemistry letters. – 2016. – Т. 26. – №. 3. – С. 864-874. 117. Thomas M., Corry B., Hilder T. A. What have we learnt about the mechanisms of rapid water transport, ion rejection and selectivity in nanopores from molecular simulation? //Small. – 2014. – Т. 10. – №. 8. – С. 1453-1465. 118. Evteev A. V. et al. Molecular dynamics prediction of phonon-mediated thermal conductiv-ity of fcc Cu //Philosophical Magazine. – 2014. – Т. 94. – №. 7. – С. 731-751. 119. Li C., Strachan A. Molecular simulations of crosslinking process of thermosetting poly-mers //Polymer. – 2010. – Т. 51. – №. 25. – С. 6058-6070. 120. Klein M. L., Shinoda W. Large-scale molecular dynamics simulations of self-assembling systems //Science. – 2008. – Т. 321. – №. 5890. – С. 798-800. 121. Ginzburg V. V., Balijepalli S. Modeling the thermodynamics of the interaction of nano-particles with cell membranes //Nano letters. – 2007. – Т. 7. – №. 12. – С. 3716-3722. 122. Thompson R. B. et al. Predicting the mesophases of copolymer-nanoparticle composites //Science. – 2001. – Т. 292. – №. 5526. – С. 2469-2472. 123. Alexeev A., Uspal W. E., Balazs A. C. Harnessing Janus nanoparticles to create controlla-ble pores in membranes //Acs Nano. – 2008. – Т. 2. – №. 6. – С. 1117-1122. 124. Li Y., Chen X., Gu N. Computational investigation of interaction between nanoparticles and membranes: hydrophobic/hydrophilic effect //The Journal of Physical Chemistry B. – 2008. – Т. 112. – №. 51. – С. 16647-16653. 125. Carr R. et al. Synthetic ion channels via self-assembly: A route for embedding porous pol-yoxometalate nanocapsules in lipid bilayer membranes //Nano letters. – 2008. – Т. 8. – №. 11. – С. 3916-3921. 126. Lin J. et al. Penetration of lipid membranes by gold nanoparticles: insights into cellular uptake, cytotoxicity, and their relationship //ACS nano. – 2010. – Т. 4. – №. 9. – С. 5421-5429. 127. Yang K., Ma Y. Q. Computer simulation of the translocation of nanoparticles with differ-ent shapes across a lipid bilayer //Nature nanotechnology. – 2010. – Т. 5. – №. 8. – С. 579-583. 128. Nangia S., Sureshkumar R. Effects of nanoparticle charge and shape anisotropy on trans-location through cell membranes //Langmuir. – 2012. – Т. 28. – №. 51. – С. 17666-17671. 129. Ting C. L., Wang Z. G. Interactions of a charged nanoparticle with a lipid membrane: Im-plications for gene delivery //Biophysical journal. – 2011. – Т. 100. – №. 5. – С. 1288-1297. 130. Guo R., Mao J., Yan L. T. Unique dynamical approach of fully wrapping dendrimer-like soft nanoparticles by lipid bilayer membrane //ACS nano. – 2013. – Т. 7. – №. 12. – С. 10646-10653. 131. Qiao R. et al. Translocation of C60 and its derivatives across a lipid bilayer //Nano Let-ters. – 2007. – Т. 7. – №. 3. – С. 614-619. 132. Li L. et al. A molecular dynamics simulation study of C60 fullerenes inside a dimyristoylphosphatidylcholine lipid bilayer //The Journal of Physical Chemistry B. – 2007. – Т. 111. – №. 16. – С. 4067-4072. 133. Bedrov D. et al. Passive transport of C60 fullerenes through a lipid membrane: a molecu-lar dynamics simulation study //The Journal of Physical Chemistry B. – 2008. – Т. 112. – №. 7. – С. 2078-2084. 134. Wong-Ekkabut J. et al. Computer simulation study of fullerene translocation through lipid membranes //Nature Nanotechnology. – 2008. – Т. 3. – №. 6. – С. 363-368. 135. D’Rozario R. S. G. et al. The interaction of C60 and its derivatives with a lipid bilayer via molecular dynamics simulations //Nanotechnology. – 2009. – Т. 20. – №. 11. – С. 115102. 136. Nakamura H. et al. Effect of number of hydroxyl groups of fullerenol C 60 (OH) n on its interaction with cell membrane //Journal of the Taiwan Institute of Chemical Engineers. – 2017. 137. Chang R. W., Lee J. M. Dynamics of C 60 molecules in biological membranes: Computer simulation studies //Bulletin of the Korean Chemical Society. – 2010. – Т. 31. – №. 11. – С. 3195-3200. 138. Kraszewski S. et al. Affinity of C60 neat fullerenes with membrane proteins: a computa-tional study on potassium channels //ACS nano. – 2010. – Т. 4. – №. 7. – С. 4158-4164. 139. Monticelli L. et al. Interaction of C 70 fullerene with the kv1. 2 potassium channel //Physical Chemistry Chemical Physics. – 2012. – Т. 14. – №. 36. – С. 12526-12533. 140. Bozdaganyan M. E. et al. Comparative computational study of interaction of C60-fullerene and tris-malonyl-C60-fullerene isomers with lipid bilayer: relation to their antioxi-dant effect //PloS one. – 2014. – Т. 9. – №. 7. – С. e102487. 141. Jusufi A. et al. Nanoscale carbon particles and the stability of lipid bilayers //Soft Matter. – 2011. – Т. 7. – №. 3. – С. 1139-1146. 142. Zhang S. et al. Effect of self-assembly of fullerene nano-particles on lipid membrane //PloS one. – 2013. – Т. 8. – №. 10. – С. e77436. 143. Lai K. et al. Computer simulation study of nanoparticle interaction with a lipid membrane under mechanical stress //Physical Chemistry Chemical Physics. – 2013. – Т. 15. – №. 1. – С. 270-278. 144. Barnoud J., Rossi G., Monticelli L. Lipid membranes as solvents for carbon nanoparticles //Physical review letters. – 2014. – Т. 112. – №. 6. – С. 068102. 145. Kraszewski S., Tarek M., Ramseyer C. Uptake and translocation mechanisms of cationic amino derivatives functionalized on pristine C60 by lipid membranes: a molecular dynamics simulation study //Acs Nano. – 2011. – Т. 5. – №. 11. – С. 8571-8578. 146. Kraszewski S. et al. Insertion of short amino-functionalized single-walled carbon nano-tubes into phospholipid bilayer occurs by passive diffusion //PLoS One. – 2012. – Т. 7. – №. 7. – С. e40703. 147. Snyder S. E., Rotkin S. V. Polarization component of cohesion energy in single-wall car-bon nanotube-DNA complexes //JETP letters. – 2006. – Т. 84. – №. 6. – С. 348-351. 148. Karousis N., Tagmatarchis N., Tasis D. Current progress on the chemical modification of carbon nanotubes //Chemical Reviews. – 2010. – Т. 110. – №. 9. – С. 5366-5397. 149. Tsukanov A. A., Grachev E. A., Rotkin S. V. Modeling of the SWNT-DNA complexes in the water solution //APS Meeting Abstracts. – 2007. 150. Lopez C. F. et al. Understanding nature's design for a nanosyringe //Proceedings of the Na-tional Academy of Sciences of the United States of America. – 2004. – Т. 101. – №. 13. – С. 4431-4434. 151. Zimmerli U., Koumoutsakos P. Simulations of electrophoretic RNA transport through transmembrane carbon nanotubes //Biophysical journal. – 2008. – Т. 94. – №. 7. – С. 2546-2557. 152. Shi X., Kong Y., Gao H. Coarse grained molecular dynamics and theoretical studies of carbon nanotubes entering cell membrane //Acta Mechanica Sinica. – 2008. – Т. 24. – №. 2. – С. 161-169. 153. Wallace E. J., Sansom M. S. P. Blocking of carbon nanotube based nanoinjectors by lipids: a simulation study //Nano letters. – 2008. – Т. 8. – №. 9. – С. 2751-2756. 154. Hofinger S. et al. A computational analysis of the insertion of carbon nanotubes into cellu-lar membranes //Biomaterials. – 2011. – Т. 32. – №. 29. – С. 7079-7085. 155. Shi X. et al. Cell entry of one-dimensional nanomaterials occurs by tip recognition and rotation //Nature nanotechnology. – 2011. – Т. 6. – №. 11. – С. 714-719. 156. Gangupomu V. K., Capaldi F. M. Interactions of carbon nanotube with lipid bilayer mem-branes //Journal of Nanomaterials. – 2011. – Т. 2011. 157. Shityakov S., Dandekar T. Molecular dynamics simulation of popc and pope lipid mem-brane bilayers enforced by an intercalated single-wall carbon nanotube //Nano. – 2011. – Т. 6. – №. 01. – С. 19-29. 158. Parthasarathi R., Tummala N. R., Striolo A. Embedded single-walled carbon nanotubes locally perturb DOPC phospholipid bilayers //The Journal of Physical Chemistry B. – 2012. – Т. 116. – №. 42. – С. 12769-12782. 159. Raczynski P. et al. Nanoindentation of biomembrane by carbon nanotubes–MD simulation //Computational Materials Science. – 2013. – Т. 70. – С. 13-18. 160. Baoukina S., Monticelli L., Tieleman D. P. Interaction of pristine and functionalized car-bon nanotubes with lipid membranes //The Journal of Physical Chemistry B. – 2013. – Т. 117. – №. 40. – С. 12113-12123. 161. Liang L., Shen J. W., Wang Q. Molecular dynamics study on DNA nanotubes as drug de-livery vehicle for anticancer drugs //Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. – 2017. – Т. 153. – С. 168-173. 162. Ko S. H. et al. DNA nanotubes as combinatorial vehicles for cellular delivery //Biomacromolecules. – 2008. – Т. 9. – №. 11. – С. 3039-3043. 163. Mousavi S. Z. et al. Carbon nanotube-encapsulated drug penetration through the cell membrane: An investigation based on steered molecular dynamics simulation //The Journal of membrane biology. – 2013. – Т. 246. – №. 9. – С. 697-704. 164. Mollaamin F., Monajjemi M., Mehrzad J. Molecular Modeling Investigation of an Anti-cancer Agent Joint to SWCNT Using Theoretical Methods //Fullerenes, Nanotubes and Carbon Nanostructures. – 2014. – Т. 22. – №. 8. – С. 738-751. 165. Arodola O. A., Soliman M. E. S. Could the FDA-approved anti-HIV PR inhibitors be promising anticancer agents? An answer from enhanced docking approach and molecular dy-namics analyses //Drug design, development and therapy. – 2015. – Т. 9. – С. 6055. 166. Alper H. E., Stouch T. R. Orientation and diffusion of a drug analog in biomembranes: Molecular dynamics simulations //The Journal of Physical Chemistry. – 1995. – Т. 99. – №. 15. – С. 5724-5731. 167. Tu K. et al. Effects of anesthetics on the structure of a phospholipid bilayer: molecular dynamics investigation of halothane in the hydrated liquid crystal phase of dipalmito-ylphosphatidylcholine //Biophysical journal. – 1998. – Т. 75. – №. 5. – С. 2123-2134. 168. Koubi L. et al. Distribution of halothane in a dipalmitoylphosphatidylcholine bilayer from molecular dynamics calculations //Biophysical journal. – 2000. – Т. 78. – №. 2. – С. 800-811. 169. Pickholz M., Saiz L., Klein M. L. Concentration effects of volatile anesthetics on the properties of model membranes: a coarse-grain approach //Biophysical journal. – 2005. – Т. 88. – №. 3. – С. 1524-1534. 170. Vemparala S. et al. Partitioning of anesthetics into a lipid bilayer and their interaction with membrane-bound peptide bundles //Biophysical journal. – 2006. – Т. 91. – №. 8. – С. 2815-2825. 171. Koubi L. et al. Membrane structural perturbations caused by anesthetics and nonimmobi-lizers: a molecular dynamics investigation //Biophysical journal. – 2001. – Т. 81. – №. 6. – С. 3339-3345. 172. Grossfield A., Woolf T. B. Interaction of tryptophan analogs with POPC lipid bilayers in-vestigated by molecular dynamics calculations //Langmuir. – 2002. – Т. 18. – №. 1. – С. 198-210. 173. Ulander J., Haymet A. D. J. Permeation across hydrated DPPC lipid bilayers: simulation of the titrable amphiphilic drug valproic acid //Biophysical journal. – 2003. – Т. 85. – №. 6. – С. 3475-3484. 174. Srinivas G., Klein M. L. Computational approaches to nanobiotechnology: probing the in-teraction of synthetic molecules with phospholipid bilayers via a coarse grain model //Nanotechnology. – 2004. – Т. 15. – №. 9. – С. 1289. 175. Bemporad D., Luttmann C., Essex J. W. Behaviour of small solutes and large drugs in a lipid bilayer from computer simulations //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. – 2005. – Т. 1718. – №. 1. – С. 1-21. 176. dos Santos D. J. V. A., Eriksson L. A. Permeability of psoralen derivatives in lipid mem-branes //Biophysical journal. – 2006. – Т. 91. – №. 7. – С. 2464-2474. 177. Norman K. E., Nymeyer H. Indole localization in lipid membranes revealed by molecular simulation //Biophysical journal. – 2006. – Т. 91. – №. 6. – С. 2046-2054. 178. MacCallum J. L., Bennett W. F. D., Tieleman D. P. Partitioning of amino acid side chains into lipid bilayers: results from computer simulations and comparison to experiment //The Journal of general physiology. – 2007. – Т. 129. – №. 5. – С. 371-377. 179. MacCallum J. L., Bennett W. F. D., Tieleman D. P. Transfer of arginine into lipid bilayers is nonadditive //Biophysical journal. – 2011. – Т. 101. – №. 1. – С. 110-117. 180. Orsi M., Sanderson W. E., Essex J. W. Permeability of small molecules through a lipid bilayer: a multiscale simulation study //The Journal of Physical Chemistry B. – 2009. – Т. 113. – №. 35. – С. 12019-12029. 181. Orsi M., Noro M. G., Essex J. W. Dual-resolution molecular dynamics simulation of anti-microbials in biomembranes //Journal of The Royal Society Interface. – 2011. – Т. 8. – №. 59. – С. 826-841. 182. Minozzi M. et al. Permeation through the cell membrane of a boron-based ?-lactamase inhibitor //PloS one. – 2011. – Т. 6. – №. 8. – С. e23187. 183. Cramariuc O. et al. Mechanism for translocation of fluoroquinolones across lipid mem-branes //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. – 2012. – Т. 1818. – №. 11. – С. 2563-2571. 184. Castillo N. et al. Free energy of WALP23 dimer association in DMPC, DPPC, and DOPC bilayers //Chemistry and physics of lipids. – 2013. – Т. 169. – С. 95-105. 185. Shoffstall A. J. et al. Intravenous hemostatic nanoparticles increase survival following blunt trauma injury //Biomacromolecules. – 2012. – Т. 13. – №. 11. – С. 3850-3857. 186. Cheng J. et al. Facile Assembly of Cost-Effective and Locally Applicable or Injectable Nanohemostats for Hemorrhage Control //ACS nano. – 2016. – Т. 10. – №. 11. – С. 9957-9973. 187. Lowman A. M., Peppas N. A. Solute transport analysis in pH-responsive, complexing hy-drogels of poly (methacrylic acid-g-ethylene glycol) //Journal of Biomaterials Science, Poly-mer Edition. – 1999. – Т. 10. – №. 9. – С. 999-1009. 188. Mannucci P. M., Levi M. Prevention and treatment of major blood loss //New England Journal of Medicine. – 2007. – Т. 356. – №. 22. – С. 2301-2311. 189. Mehdizadeh M., Yang J. Design strategies and applications of tissue bioadhesives //Macromolecular bioscience. – 2013. – Т. 13. – №. 3. – С. 271-288. 190. Alleyne Jr C. H. et al. Efficacy and biocompatibility of a photopolymerized, synthetic, ab-sorbable hydrogel as a dural sealant in a canine craniotomy model //Journal of neurosurgery. – 1998. – Т. 88. – №. 2. – С. 308-313. 191. Fajardo A. R., Pereira A. G. B., Muniz E. C. Hydrogels nanocomposites based on crystals, whiskers and fibrils derived from biopolymers //Eco-friendly Polymer Nanocomposites. – Springer India, 2015. – С. 43-71. 192. Bramhill J., Ross S., Ross G. Bioactive Nanocomposites for Tissue Repair and Regenera-tion: A Review //International journal of environmental research and public health. – 2017. – Т. 14. – №. 1. – С. 66. 193. de Alwis Weerasekera H., Griffith M., Alarcon E. I. Biomedical uses of silver nanoparti-cles: from roman wine cups to biomedical devices //Silver Nanoparticle Applications. – Springer International Publishing, 2015. – С. 93-125. 194. Griffith M. et al. Anti-microbiological and Anti-infective Activities of Silver //Silver Na-noparticle Applications. – Springer International Publishing, 2015. – С. 127-146. 195. Tian J. et al. Topical delivery of silver nanoparticles promotes wound healing //ChemMedChem. – 2007. – Т. 2. – №. 1. – С. 129-136. 196. Jain J. et al. Silver nanoparticles in therapeutics: development of an antimicrobial gel formulation for topical use. – 2009. 197. Rigo C. et al. Active silver nanoparticles for wound healing //International journal of mo-lecular sciences. – 2013. – Т. 14. – №. 3. – С. 4817-4840. 198. Li T. T. et al. Highly Absorbent Antibacterial Hemostatic Dressing for Healing Severe Hemorrhagic Wounds //Materials. – 2016. – Т. 9. – №. 9. – С. 793. 199. Ansari M. A., Khan H. M., Khan A. A. Evaluation of antibacterial activity of silver nano-particles against MSSA and MSRA on isolates from skin infections. – 2011. 200. Hu G. et al. Antibacterial hemostatic dressings with nanoporous bioglass containing silver //International journal of nanomedicine. – 2012. – Т. 7. – С. 2613. 201. Laranjeira, Marta S., et al. "Different hydroxyapatite magnetic nanoparticles for medical imaging: Its effects on hemostatic, hemolytic activity and cellular cytotoxicity." Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 146 (2016): 363-374. 202. Ismail H., Irani M., Ahmad Z. Starch-based hydrogels: present status and applications //International Journal of Polymeric Materials and Polymeric Biomaterials. – 2013. – Т. 62. – №. 7. – С. 411-420. 203. Mirzakhanian Z. et al. Synthesis of superabsorbent hydrogel nanocomposites for use as hemostatic agent //International Journal of Polymeric Materials and Polymeric Biomaterials. – 2016. – Т. 65. – №. 15. – С. 779-788. 204. Zhu M. T. et al. Comparative study of pulmonary responses to nano-and submicron-sized ferric oxide in rats //Toxicology. – 2008. – Т. 247. – №. 2. – С. 102-111. 205. Herrmann I. K. et al. Iron core/shell nanoparticles as magnetic drug carriers: possible in-teractions with the vascular compartment //Nanomedicine. – 2011. – Т. 6. – №. 7. – С. 1199-1213. 206. Simberg D. et al. Contact activation of kallikrein–kinin system by superparamagnetic iron oxide nanoparticles in vitro and in vivo //Journal of Controlled Release. – 2009. – Т. 140. – №. 3. – С. 301-305. 207. Granville-Chapman J., Jacobs N., Midwinter M. J. Pre-hospital haemostatic dressings: a systematic review //Injury. – 2011. – Т. 42. – №. 5. – С. 447-459. 208. Gordy S. D., Rhee P., Schreiber M. A. Military applications of novel hemostatic devices //Expert review of medical devices. – 2011. – Т. 8. – №. 1. – С. 41-47. 209. Kozen B. G. et al. An alternative hemostatic dressing: comparison of CELOX, HemCon, and QuikClot //Academic Emergency Medicine. – 2008. – Т. 15. – №. 1. – С. 74-81. 210. Littlejohn L. F. et al. Comparison of Celox?A, ChitoFlex, WoundStat, and Combat Gauze Hemostatic Agents Versus Standard Gauze Dressing in Control of Hemorrhage in a Swine Model of Penetrating Trauma //Academic Emergency Medicine. – 2011. – Т. 18. – №. 4. – С. 340-350. 211. Yu L. et al. Preparation of zeolite-A/chitosan hybrid composites and their bioactivities and antimicrobial activities //Materials Science and Engineering: C. – 2013. – Т. 33. – №. 7. – С. 3652-3660. 212. McManus J. et al. A case series describing thermal injury resulting from zeolite use for hemorrhage control in combat operations //Prehospital Emergency Care. – 2007. – Т. 11. – №. 1. – С. 67-71. 213. Johnson D. et al. The effects of QuikClot Combat Gauze on hemorrhage control in the presence of hemodilution and hypothermia //Annals of Medicine and Surgery. – 2014. – Т. 3. – №. 2. – С. 21-25. 214. Haus E. Chronobiology of hemostasis and inferences for the chronotherapy of coagulation disorders and thrombosis prevention //Advanced drug delivery reviews. – 2007. – Т. 59. – №. 9. – С. 966-984. 215. Rhee P. et al. QuikClot use in trauma for hemorrhage control: case series of 103 docu-mented uses //Journal of Trauma and Acute Care Surgery. – 2008. – Т. 64. – №. 4. – С. 1093-1099. 216. Lew W. K., Weaver F. A. Clinical use of topical thrombin as a surgical hemostat //Biologics: targets & therapy. – 2008. – Т. 2. – №. 4. – С. 593. 217. Wedmore I. et al. A special report on the chitosan-based hemostatic dressing: experience in current combat operations //Journal of Trauma and Acute Care Surgery. – 2006. – Т. 60. – №. 3. – С. 655-658. 218. Brown M. A., Daya M. R., Worley J. A. Experience with chitosan dressings in a civilian EMS system //The Journal of emergency medicine. – 2009. – Т. 37. – №. 1. – С. 1-7. 219. Hickerson W. L., Nur I., Meidler R. A comparison of the mechanical, kinetic, and bio-chemical properties of fibrin clots formed with two different fibrin sealants //Blood Coagula-tion & Fibrinolysis. – 2011. – Т. 22. – №. 1. – С. 19-23. 220. Schonauer C. et al. The use of local agents: bone wax, gelatin, collagen, oxidized cellulose //European Spine Journal. – 2004. – Т. 13. – №. 1. – С. S89-S96. 221. Gabay M., Boucher B. A. An essential primer for understanding the role of topical hemo-stats, surgical sealants, and adhesives for maintaining hemostasis //Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. – 2013. – Т. 33. – №. 9. – С. 935-955. 222. Rickenbacher A. et al. Efficacy of TachoSil a fibrin-based haemostat in different fields of surgery-a systematic review //Expert opinion on biological therapy. – 2009. – Т. 9. – №. 7. – С. 897-907. 223. Achneck H. E. et al. A comprehensive review of topical hemostatic agents: efficacy and recommendations for use //Annals of surgery. – 2010. – Т. 251. – №. 2. – С. 217-228. 224. Behrens A. M. et al. Blood-aggregating hydrogel particles for use as a hemostatic agent //Acta biomaterialia. – 2014. – Т. 10. – №. 2. – С. 701-708. 225. Ravikumar M. et al. Peptide-decorated liposomes promote arrest and aggregation of acti-vated platelets under flow on vascular injury relevant protein surfaces in vitro //Biomacromolecules. – 2012. – Т. 13. – №. 5. – С. 1495-1502. 226. Modery-Pawlowski C. L. et al. In vitro and in vivo hemostatic capabilities of a functional-ly integrated platelet-mimetic liposomal nanoconstruct //Biomaterials. – 2013. – Т. 34. – №. 12. – С. 3031-3041. 227. Gu B. K. et al. Fabrication of sonicated chitosan nanofiber mat with enlarged porosity for use as hemostatic materials //Carbohydrate polymers. – 2013. – Т. 97. – №. 1. – С. 65-73. 228. Rose S. et al. Nanoparticle solutions as adhesives for gels and biological tissues //Nature. – 2014. – Т. 505. – №. 7483. – С. 382-385. 229. Meddahi Pelle A. et al. Organ repair, hemostasis, and in vivo bonding of medical devices by aqueous solutions of nanoparticles //Angewandte Chemie International Edition. – 2014. – Т. 53. – №. 25. – С. 6369-6373. 230. Starsich F. et al. Developing a tissue glue by engineering the adhesive and hemostatic properties of metal oxide nanoparticles //Nanoscale. – 2017. 231. Ostomel T. A. et al. Metal oxide surface charge mediated hemostasis //Langmuir. – 2007. – Т. 23. – №. 22. – С. 11233-11238. 232. Steuer H., Krastev R., Lembert N. Metallic oxide nanoparticles stimulate blood coagula-tion independent of their surface charge //Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. – 2014. – Т. 102. – №. 5. – С. 897-902. 233. Ostomel T. A. et al. Spherical bioactive glass with enhanced rates of hydroxyapatite depo-sition and hemostatic activity //Small. – 2006. – Т. 2. – №. 11. – С. 1261-1265. 234. Dai C. et al. Degradable, antibacterial silver exchanged mesoporous silica spheres for hemorrhage control //Biomaterials. – 2009. – Т. 30. – №. 29. – С. 5364-5375. 235. Baker S. E. et al. Blood clot initiation by mesocellular foams: dependence on nanopore size and enzyme immobilization //Langmuir. – 2008. – Т. 24. – №. 24. – С. 14254-14260. 236. Behrens A. M., Sikorski M. J., Kofinas P. Hemostatic strategies for traumatic and surgical bleeding //Journal of Biomedical Materials Research Part A. – 2014. – Т. 102. – №. 11. – С. 4182-4194. 237. Ostomel T. A. et al. Host-guest composites for induced hemostasis and therapeutic healing in traumatic injuries //Journal of thrombosis and thrombolysis. – 2006. – Т. 22. – №. 1. – С. 55-67. 238. Rimoli M. G. et al. Synthetic zeolites as a new tool for drug delivery //Journal of Biomed-ical Materials Research Part A. – 2008. – Т. 87. – №. 1. – С. 156-164. 239. Pavelic K. et al. Natural zeolite clinoptilolite: new adjuvant in anticancer therapy //Journal of molecular medicine. – 2001. – Т. 78. – №. 12. – С. 708-720. 240. Katic M. et al. A clinoptilolite effect on cell media and the consequent effects on tumor cells in vitro //Frontiers in Bioscience. – 2006. – Т. 11. – №. 2. – С. 1722-1732. 241. Laranjeira M. S. et al. Different hydroxyapatite magnetic nanoparticles for medical imag-ing: Its effects on hemostatic, hemolytic activity and cellular cytotoxicity //Colloids and Sur-faces B: Biointerfaces. – 2016. – Т. 146. – С. 363-374. 242. Chen Z. et al. Blood clot initiation by mesoporous silica nanoparticles: dependence on pore size or particle size? //Journal of Materials Chemistry B. – 2016. – Т. 4. – №. 44. – С. 7146-7154. 243. Gryshchuk V., Galagan N. Silica nanoparticles effects on blood coagulation proteins and platelets //Biochemistry research international. – 2016. – Т. 2016. 244. Yang J. Y. et al. Surface functionalization-specific binding of coagulation factors by zinc oxide nanoparticles delays coagulation time and reduces thrombin generation potential in vitro //PloS one. – 2017. – Т. 12. – №. 7. – С. e0181634. 245. Ilinskaya A. N., Dobrovolskaia M. A. Nanoparticles and the blood coagulation system. Part II: safety concerns //Nanomedicine. – 2013. – Т. 8. – №. 6. – С. 969-981. 246. Хейтц У., Горн М. Водно-электролитный и кислотно-основной баланс: Пер. с англ.— М //Бином. Лаборатория знаний. – 2009. – 359 с. 247. Покровский В. М. и др. Физиология человека. Под ред. Л.Н.Малоштан. — Х.: Изд-во НФАУ:Золотые страницы, 2002. — 454 с. 248. Seifter J. L., Chang H. Y. Extracellular acid-base balance and ion transport between body fluid compartments //Physiology. – 2017. – Т. 32. – №. 5. – С. 367-379. 249. Малоштан Л. Н. и др. Физиология с основами анатомии человека. – 2002. 250. Сыровая А. О. и др. Кислотно-основное равновесие в организме. Водородный показа-тель биологических жидкостей. Методические указания для студентов I курса. – 2015. – 31 c. 251. Bokhimi X. et al. Relationship between crystallite size and bond lengths in boehmite //Journal of Solid State Chemistry. – 2001. – Т. 159. – №. 1. – С. 32-40. 252. Grazulis S. et al. Crystallography Open Database (COD): an open-access collection of crystal structures and platform for world-wide collaboration //Nucleic acids research. – 2011. – Т. 40. – №. D1. – С. D420-D427. 253. Grazulis S. et al. Crystallography Open Database–an open-access collection of crystal structures //Journal of Applied Crystallography. – 2009. – Т. 42. – №. 4. – С. 726-729. 254. Cygan R. T., Liang J. J., Kalinichev A. G. Molecular models of hydroxide, oxyhydroxide, and clay phases and the development of a general force field //The Journal of Physical Chemis-try B. – 2004. – Т. 108. – №. 4. – С. 1255-1266. 255. Christensen H., Christensen A. N. Hydrogen-bonds of gamma-FeOOH //ACTA CHEMICA SCANDINAVICA SERIES A-PHYSICAL AND INORGANIC CHEMISTRY. – 1978. – Т. 32. – №. 1. – С. 87-88. 256. Bakina O. V. et al. Synthesis of low-size flower-like AlOOH structures //AIP Conference Proceedings. – AIP, 2014. – Т. 1623. – №. 1. – С. 35-38. 257. Tsukanov A. A., Psakhie S. G. From the soft matter-hard matter interface to bio-self-organization and hybrid systems //Physical Mesomechanics. – 2017. – Т. 20. – №. 1. – С. 43-54. 258. Parise J. B. et al. The nuclear and magnetic structure of “white rust”—Fe (OH0. 86D0. 14) 2 //American Mineralogist. – 2000. – Т. 85. – №. 1. – С. 189-193. 259. Liu H. et al. The effects of Al substitution and partial dissolution on ultrathin NiFeAl tri-nary layered double hydroxide nanosheets for oxygen evolution reaction in alkaline solution //Nano Energy. – 2017. – Т. 35. – С. 350-357. 260. MacKerell Jr A. D. et al. All-atom empirical potential for molecular modeling and dynam-ics studies of proteins //The journal of physical chemistry B. – 1998. – Т. 102. – №. 18. – С. 3586-3616. 261. Heinz H. et al. Thermodynamically consistent force fields for the assembly of inorganic, organic, and biological nanostructures: the INTERFACE force field //Langmuir. – 2013. – Т. 29. – №. 6. – С. 1754-1765. 262. Toukan K., Rahman A. Molecular-dynamics study of atomic motions in water //Physical Review B. – 1985. – Т. 31. – №. 5. – С. 2643. 263. Jorgensen W. L. et al. Comparison of simple potential functions for simulating liquid wa-ter //The Journal of chemical physics. – 1983. – Т.

АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ ИССЛЕДУЕМОЙ ПРОБЛЕМЫ И ВЫБОР НАПРАВЛЕ-НИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ В соответствии с п. 3.1 технического задания и п. 1.1 плана-графика исполнения обязательств по соглашению о предоставлении субсидии от 26.09.2017 г. № 14.604.21.0156 Получателем субсидии ИФПМ СО РАН был выполнен аналитический обзор современной научно-технической, нормативной, методической литературы в обла-сти синтеза наноматериалов с положительным дзета-потенциалом, использования нано-материалов для создания гемостатических средств, исследования влияния заряда поверх-ности наноматериалов на изменение ионного состава биологических сред, наноматериа-лов с антимикробным и гемостатическим эффектом, обладающих потенцирующим эф-фектом в отношении лекарственных средств. 1.1 Влияние ионного состава биологической среды на процессы свертывания крови Свертывание крови это совокупность биофизических, биохимических процессов, обеспечивающих переход крови из жидкого состояние в твердое. В результате травмы под влиянием активаторов (факторов свертываемости крови) происходит образование трехмерной сетки из нитей фибрина, удерживающей кровь под большим давлением и яв-ляющейся основным механизмом остановки кровотечения у человека [4]. Образование фибринового сгустка зависит от ряда переменных, включая рН, ион-ную силу, концентрацию ионов кальция и белков: фибриногена, тромбина [5]. Изучение влияния ионной силы и рН биологической среды на скорость образования фибринового сгустка показало, что их увеличение приводит к снижению вязкости образующейся фиб-риновой сети. В присутствии ионов кальция, тромбоциты и тромбоцитарные сгустки аг-регируются гораздо быстрее, в отсутствии кальция сгустки выглядят почти прозрачными. Это объясняется тем, что кальций имеет решающее значение для сборки прокоагулянт-ных комплексов и генерации тромбина in vivo. В результате свертывание начинается раньше, тем самым создавая более толстые волокна фибрина [6]. В процессе коагуляции крови кальций активирует протромбин до тромбина, который превращает фибриноген в фибрин. Протромбин изменяется в витамин K-зависимой реакции, превращая глутамино-вую кислоту в ?-карбоксиглутаминовую кислоту (Gla). Остатки Gla способствуют связы-ванию протромбина с фосфолипидными бислоями в присутствии Ca2+. Связывание дру-гих катионов приводит к образованию структур, отличных от индуцированных кальцием, тем не менее некоторые катионы могут связываться с фосфолипидами [7]. Ионы кальция Ca2+ необходимы для двух различных этапов активации протромби-на (образование фактора X и связывание протромбина с фосфолипидом). Первый этап может быть активирован различными катионами (Mg2+, Ca2+, Sr2+, Ba2+, Mn2+, Be2+, Fe2+, Fe3+, Zn2+). Однако сайты связывания кальция, участвующие в формировании комплекса белок-фосфолипид, демонстрируют превосходную селективность, необходимую для трансформации белка. Ионы магния конкурируют с ионами кальция в процессе сверты-вании крови [8?10]. Небольшое количество магния, добавленного в свежую плазму чело-века, существенно увеличивает время свертывания. Это объясняется возникающим анта-гонизмом между катионами Mg2+ и Ca2+, которые конкурируют за факторы свертывания крови. В работе [11] проведено исследование влияния внутривенного введения сульфата магния в верхнем пределе нормального диапазона (1,58 ммоль/л) на свертываемость кро-ви. Обнаружено, что наличие Mg2+ увеличивает время свертывания. Катионы Mg2+ стаби-лизируют нативную конформацию фактора коагуляции IX и в физиологических концен-трациях значительно усиливают биологическую активность этого фактора. При исполь-зовании диализованной плазмы, дополненной факторами коагуляции, добавление ионов Mg2+ увеличивает кажущуюся коагулянтную активность фактора IXa. Более того, актива-ция фактора X фактором IXa в присутствии фактора VIIIa, фосфолипидов и катионов Ca2+ ускоряется катионами Mg2+. При этом свертывание нормальной плазмы крови, индуциро-ванное фактором VIIa, сокращается в присутствии ионов магния. Присутствие частиц с наноразмерной структурой различной химической природы также может оказывать существенное влияние на процессы, связанные с гемостазом. В работе [12] показано, что при контакте с плазмой крови широкий спектр неорганических наноразмерных частиц мгновенно покрывался белковой «короной», что в свою очередь влияло на морфологию и количество основных форменных элементов крови человека. Такое нарушение функционирования коагуляционных каскадов и системы комплемента может быть обусловлено адсорбционными взаимодействиями наночастиц с белковыми факторами и уменьшением интактного белка в плазме. Известно, что концентрации фак-торов коагуляции в плазме довольно низкие и составляют, например для факторов V, VII и X – 20, 10 и 200 нМ соответственно. При этом концентрация фибриногена гораздо выше – 9 мкМ [13]. Таким образом, даже незначительная адсорбция одного из факторов коагу-ляции на поверхности наночастиц может привести к заметному сдвигу равновесия кас-кадных реакций. Основные реакции свертывания крови протекают как в плазме, так и на фосфоли-пидных мембранах клеток и микровезикулах, выделяющихся из этих клеток [14]. Эти ре-акции включают: процесс запуска свертывания, все реакции основного каскада, реакции пути протеина С и инактивации ферментов свертывания, реакции контактного пути [7]. Таким образом, ускорение процессов свертывания на фосфолипидных группах клеточных мембран может происходить за счет связывание факторов на фосфолипидах и увеличения их локальной концентрации. Также поверхность мембраны является аллостерическим регулятором факторов, обеспечивающих оптимальное взаимодействие факторов со свои-ми кофакторами. Изменение ионного состава биологической среды, в том числе величи-ны рН, может оказывать влияние на заряд фосфолипидов, тем самым действовать на их способность связывать факторы свертываемости. Изменение рН и ионов неорганических солей приводит к изменению свойств монослоев, образованных кислыми фосфолипидами (фосфатидилсерин, фосфатидилинозит, дифосфатидилглицерин, фосфатидовая кислота и др.). Ионизация полярных групп липидов при увеличении рН приводит разрежению мо-нослоя вследствие электростатического отталкивания отрицательно заряженных групп. Таким образом, применение материалов, поверхность которых будет способство-вать изменению ионного баланса биологической среды, а так же способная выступать в качестве агрегатора белков свертывания, является перспективным направлением для раз-работки микро-мезопористых наноматериалов с гемостатическим действием. 1.2 Синтез пористых наноматериалов на основе оксидов и/или гидроксидов алю-миния и железа Синтез наноматериалов на основе оксидов и гидроксидов металлов является акту-альным направлением исследований из-за их расширяющегося применения в биомеди-цине, адсорбционных процессах, катализе и др. [15]. Кроме того, в зависимости от ис-пользуемого материала, размера частиц, размера кристаллов, площади поверхности, рас-пределения размеров пор и морфологии, они могут быть адаптированы для конкретных применений путем регулирования химического состава и условий синтеза. Оксиды и гидроксиды металлов обладают высокой механической прочностью, термической ста-бильностью, химической инертностью, нетоксичны, биосовместимы, имеют кислородные вакансии и др. При этом, пористость оксидов металлов во многих случаях имеет решаю-щее значение, определяющее их функциональные свойства. Наличие пористой структуры в наноматериалах значительно способствуют их физической и химической активности, за счет увеличения доли поверхностных атомов и функциональных групп [56]. Современ-ные методы получения пористых оксидов и/или гидроксидов на основе алюминия и же-леза позволяют направленно получать структуры с высокой удельной поверхностью, раз-витой поровой структурой и высокой пористостью и определенным набором функцио-нальных групп на поверхности [17, 18]. 1.2.1 Синтез и свойства пористых оксидов и гидроксидов алюминия В настоящее время особый интерес представляют наноразмерные оксиды алюми-ния, которые обладают высокой удельной поверхностью и её особыми кислотно-основным свойствами поверхности. По этим же причинам наметилось использование оксида и гидроксида алюминия для получения перевязочных материалов и противоопу-холевых агентов [19, 20]. К перспективным материалам для направленного воздействия на биологические объекты можно отнести низкоразмерные наноструктуры на основе оксидов и гидрокси-дов алюминия. Это обусловлено их специфичными поверхностными свойствами [21], обуславливающими их биологическое действие [22], низкой токсичностью [23], а также возможностью получения наноструктур необходимой морфологии непосредственно в процессе их синтеза [24]. Современная тенденция развития нанотехнологий в области получения низкораз-мерных наноструктур с необходимыми физико-химическими, и медико-биологическими свойствами характеризуется все более широким использованием методов, основанных на контролируемой самоорганизации структуры непосредственно в процессе синтеза [25]. Для контролируемого синтеза оксидов и гидроксидов алюминия исследователями предложен ряд стратегий, основными из которых являются варьирование условий синте-за, состава и формы прекурсора [26], введение специальных добавок [27]. Авторами [28] методом электроспиннинга синтезирован композит, содержащий волокнистый оксид алюминия. Изменение морфологии оксида алюминия достигалось изменением формы, размера частиц, количественного химического состава прекурсора и напряжением при-кладываемого электрического поля. Однако применение метода электроспиннинга для получения наноструктур оксида алюминия ограничивается сложным аппаратурным оформлением метода и ограниченным количеством полимеров, применяемых для этого процесса. Кроме того, в составе композита с полимером, молекулы которого полностью покрывают поверхность оксида алюминия, утрачиваются его высокие сорбционные свой-ства Применение темплатных методов позволяет формировать структуру оксидов и гидроксидов алюминий во время синтеза формой и химическим составом структурообра-зующего шаблона. В качестве добавок для синтеза наноструктур с заданной морфологи-ей, позволяющих направлять рост кристаллов на поверхности или в объеме, используют мягкие или жесткие темплаты, такие как блок-сополимеры, лауриновая кислота , тартрат натрия , поливинилпирролидон , фенолформальдегидные смолы. При помощи триблок-сополимеров Pluronic F-127 и Р-123 в качестве структурно-направляющих агентов и хло-рида алюминия в качестве прекурсора, Wan с соавторами вырастили 2D-структуры окси-да алюминия с морфологией в виде нор кротов [29]. Используя карбонат кальция-магния в качестве жесткого шаблона, а нитрат алюминия в качестве прекурсора для последующе-го гидролиза, Tian и др. получили полые сферы оксида алюминия с высокой адсорбцион-ной способностью по отношению к красителю Конго красный [30]. Однако, применение дополнительных темплатов, ограничивает применение синтезированных наноструктур, которые могут существовать только на поверхности или в объеме шаблона, участвующего в синтезе. Кроме того, пористая структуры таких оксидов алюминия определяется прежде всего пористой структурой темплата и зачастую бывает менее развитой, чем оксидов алюминия, полученных другими методами. Гидротермальный и сольвотермальный методы, использующие неорганические соли в качестве добавок, позволяют направленно изменять морфологию и пористую структуру оксида алюминия [31]. Методом гидротермального синтеза можно синтезиро-вать наноструктуры в виде «нанополосок», «нанохлопьев», «ежеподобных структур» и «наноигл». Cai с коллегами гидротермальным методом с последующим прокаливанием получили оксид алюминия в виде стержней, с высокой адсорбционной с способностью по отношению к катионам тяжелых металлов и фенолу из водных сред [32]. Группа K. Wang, используя сольвотермальный метод, успешно синтезировали нанопористый ?-Al2O3, в ви-де «кораллов» с высокой селективностью по отношению к двухвалентным ионам ртути [33]. Z. Zhu и др. гидротермальным методом получили 3D структуры оксида алюминия в виде «стебля», которые с высокой эффективностью адсорбировали молекулы катионного красителя Конго красного [34] - отрицательно заряженных крупных органических моле-кул. К наиболее перспективными методам получения микро-мезопористых материалов на основе оксидов и гидроксидов алюминия можно отнести золь-гель технологию, осно-ванную на гидролизе алкоголятов алюминия, а также окисление металлических нанопо-рошков алюминия и его соединений. Данные способы обеспечивают получение нано-структур с высокой удельной поверхностью, развитой системой мезопор, не требуют вы-соких температур и дополнительных реагентов для проведения реакции. 1.2.2 Синтез и свойства пористых оксидов и гидроксидов железа Как и в случае с оксидами и гидроксидами алюминия, оксиды железа получают осаждением из солей, золь-гель методами, и обработкой в гидротермальных условиях. Следует отметить, что получение оксидов и гидроксидов железа в условиях «мокрой хи-мии» представляется наиболее перспективным методом, так как позволяет широко варь-ировать характеристики получаемых продуктов в зависимости от условий реакции. Тра-диционным подходом для получения наноструктур на основе оксидов и гидроксидов же-леза является гидролиз FeCl3 в кислой среде [35]. Метод прост и позволяет контролиро-вать размер частиц, морфологию и их функциональные свойства. Многие работы посвя-щены синтезу наночастиц Fe3O4 с использованием реакций, происходящих в смеси рас-творов Fe2+ и Fe3+ при различных условиях или основаны на разложении органических предшественников железа. Получение наночастиц ?-Fe2O3 обычно осуществляют путем прокаливания гидроксида железа или окислением наночастиц Fe3O4, железа или метал-лоорганического железа [36]. В работе [37] Song H. D. с соавторами описали достаточно простой метод получе-ния наноструктур гидроксида железа гидролизом хлорида железа в растворе мочевины. В результате были синтезированы наностержни ?-FeOOH, которые при термической обра-ботке трансформировались в пористые микросферы ?-Fe2O3. Cao D. и др. гидролизом Fe(NO3)3 в присутствии полистирольных микросфер, выступающих в качестве темплата, получили ?-FeOOH c иерархической пористой структурой и высокой удельной поверхно-стью [38]. Гидролиз хлорида железа в растворе мочевины или ацетата натрия в гидротер-мальных условиях приводил к образованию 3D сборок нанолистов Fe3O4 со структурой цветка. Синтезированные частицы имели мезопористую структуру и высокую эффектив-ность адсорбции неорганических и органических анионов [39]. Таким образом, в зависимости от способа получения можно синтезировать оксиды и гидроксиды железа с заданной морфологией, текстурными и функциональными харак-теристиками. Наиболее перспективными в данном направлении методами являются золь-гель технология, осаждение из солей, гидротермальный способ и окисление нанопорош-ков-предшественников. 1.2.3 Синтез и свойства пористых композитных оксидов и гидроксидов на основе алюминия и железа Двойные композитные гидроксиды находят применение в качестве сорбционных материалов благодаря высокой удельной поверхности, анионообменной способности и термической стабильности [40]. Основным методом получения двойных гидроксидов как правило является совместное осаждение компонентов. Недостатком такого метода явля-ется образование нестабильных суспензий крупных частиц и длительное время старения полученных осадков [41]. В литературе описаны способы применения акустических воз-действий, например использование ультразвуковой обработки, оказывающее положи-тельное влияние на процессы нуклеации, позволяющие сдвигать распределение частиц по размеру в область меньших значений и напрвленно изменять морфологию получаемых структур [42]. Chang Q. и др. [43] обнаружили, что ультразвуковая обработка способству-ет снижению времени старения и индуцирует получение высококристаллического двой-ного гидроксида с относительно небольшим размером частиц (до 100 нм), большой удельной поверхностью, и высокой адсорбционной способностью по отношению к фто-ридам. В работе [44] совместным осаждением сульфатов железа и алюминия был синте-зирован двойной гидроксид на основе оксида железа и бемита. Авторами показано, что с увеличением времени ультразвуковой обработки в процессе соосаждения наблюдается увеличение эффективности адсорбции бромат-ионов. Kameda T. и др. [45] провели со-осаждение хлоридов трехвалентного алюминия и двухвалентного железа. В результате был синтезирован двойной гидроксид, состоящий из аморфного оксигидроксида железа (FeOOH) и гидроксида алюминия в фазе байерита Al(OH)3, с высокой эффективность ад-сорбирующий ионы пятивалентной сурьмы. Авторы [46], варьируя мольное соотношение нитратов алюминия и железа, синтезировали двойные гидроксиды Al/Fe, используя нит-раты трехвалентного железа и алюминия в виде псевдогексагональных частиц с различ-ной степенью агрегации. Механизм образования таких структур объясняли следующим образом: в образцах, синтезированных из растворов, содержащих от 20 до 50 масс. % нитрата алюминия, сначала осаждались домены гидроксида железа, которые в послед-ствии служили в качестве гетерогенного шаблона зародышеобразования для поверхност-ного роста доменов гидроксида алюминия. При содержании нитрата алюминия 50 масс. % и в особенности 75 масс. % при осаждении адсорбированные аддитивные группы по-лимеризовались независимо от доменов гидроксида железа. Одним из крупных направлений среди методов получения двойных оксидов и гид-роксидов на основе алюминия и железа является осаждение одного вещества на твердой сформировавшейся поверхности другого. Группа Zheng Y. [47] синтезировали сфериче-ские агрегаты наночастиц Fe3O4 гидротермальным осаждением хлорида железа в растворе поливинилпирролидона при 200 °С, после чего проводили гидролиз изопропилата алю-миния в присутствии синтезированных наночастиц. В результате агрегаты наночастиц Fe3O4 покрывались оболочкой, состоящей из листов ?-AlOOH толщиной 5 нм. Последую-щая двукратная и трехкратная обработка приводила к увеличению толщины оболочки до 10 и 15 нм, соответственно. Несколько иной подход был продемонстрирован в работе [48], когда первоначально были синтезированы микро/наноструктуры ?-AlOOH в виде цветка, а затем в кипящую суспензию с наноструктурами добавляли хлорид железа, в ре-зультае чего на поверхности ?-AlOOH происходило осаждение Fe(OH)3. Полученные композитные наноструктуры ?-AlOOH/Fe(OH)3 показали высокую эффективность ад-сорбции ионов мышьяка и соединений хрома, которая в значительной степени превосхо-дила эффективность адсорбции отдельных наноструктур ?-AlOOH и Fe(OH)3. Таким образом, композитные двойные гидроксиды и/или оксиды алюминия и же-леза с наноразмерной структурой могут сочетать свои химические и физические свойства и функциональные особенности, в результате чего повышать различные эффекты до зна-чений недоступных для моносоединений. Проведенный анализ литературы показал, что основными методами синтеза нано-материалов на основе оксидов и гидроксидов алюминия и железа являются методы «мок-рой химии», такие как: осаждение из солей, гидротермальный способы, золь-гель техно-логия. Данные методы позволяют в широком диапазоне варьировать физико-химические характеристики наноматериалов, обеспечивать высокую удельную поверхность и требу-емую наноструктуру. 1.3 Применение in silico методов для оценки действия наноматериалов на биоло-гическую среду Последние два десятилетия все чаще применяются эксперименты in silico для за-дач биомедицины, наномедицины, токсикологии и современной фармакологии. Экспе-рименты in silico или in silico тестирование препаратов позволяют при сравнительно не-высоких затратах ресурсов и времени получить результаты и выбрать ключевые парамет-ры в том или ином процессе или оптимизировать состав и структуру биоактивного со-единения. Поскольку in silico методы являются теоретическими, они могут применяться на стадии разработки дизайна биологически активного нано-агента до этапа его синтеза. Термин in silico объединяет группу разнообразных теоретических подходов от вы-числительной химии, квантовой механики и методов частиц до методов анализа баз-данных, математической статистики и машинного обучения с элементами искусственно-го интеллекта. 1.3.1. Применение in silico подхода для прогнозирования биологического действия и токсических свойств наночастиц и молекул В настоящее время существует и развивается несколько видов in silico методов применительно к биологическим и биомедицинским задачам, которые фокусируются на объектах или процессах различных уровней от живого организма в целом или определен-ных органов и их фукционирования до конкретных биологических процессов или биохи-мических механизмов, таких как связывание наноагента с рецептором [49108]. Для про-гнозирования биологического действия какого-либо химического соединения использу-ются такой подход как QSAR (quantitative structure – activity relationship), базирующийся на построении количественно охарактеризованных соотношений между структурой со-единения и его действием на биологическую систему [109], в частности, для прогноза токсичности молекулы или нано-агента применяется QSTR (quantitative structure – toxici-ty relationship), в котором анализируются связи токсичности со строением [110]. В основе методов лежит выбор большого набора (молекулярных) дискрипторов, описывающих хи-мическое соединение или наночастицу, для которых может быть выработана количе-ственная характеризация, которая затем с использованием машинного обучения, элемен-тов нейронных сетей анализируется и связывается с тем и/или иным свойством либо дей-ствием (также формализованных через группу дискрипторов). Данные, используемые для анализа свойства или действия, как правило, устанавливаются на основе эксперимен-тальных исследований. Для построения дискрипторов, характеризующих структуру (наноструктуру), используются такие данные как молекулярная масса, размер, форма мо-лекулы, наличие тех или иных атомных групп, их количество, способность участвовать в нековалентных связях, гидрофильность / липофильность, парциальные атомные заряды, топология ковалентных связей и другие. Широко применяются разновидности указанного подхода, в которых устанавливаются корреляции между наноструктурой и действием или структурой и свойством соединения – QNAR [111] и QSPR [112], соответственно. В другую группу in silico методов можно выделить 3D-QSAR, в котором на основе трехмерной структуры соединения вычисляются «молекулярные поля», используемые в дальнейшем для построения структурных дискрипторов [113, 114]. Молекулярные поля представляют собой набор сеточных функций (определяемых в узлах выбранной трех-мерной сетки), характеризующих энергию пробной частицы вблизи характеризуемой мо-лекулы (наночастицы) или ее фрагмента. В качестве пробной частицы используются как положительно, так и отрицательно заряженные атомы-зонды. Для вычисления молеку-лярных полей могут использоваться как методы молекулярной механики, базирующиеся на калиброванных силовых полях, так и квантово-механические ab initio методы. Созда-ние 3D-QSAR модели предполагает, что атомная структура характеризуемой молекулы или нано-агента a priori известна или может быть с достаточной точностью оценена. В методе молекулярного докинга подход, применяемый в 3D-QSAR для вычисле-ния молекулярных полей, напрямую используется для оценки наиболее энергетически выгодных конфигураций двух взаимодействующих молекул или нано-объектов, при этом значение энергии системы в локальных минимумах позволяет оценить аффинность одно-го соединения ко второму. Методы молекулярного докинга можно отнести к методам ме-тадинамического моделирования, в котором с использованием силовых полей (или на квантово-механическом уровне в случае малых молекул) проводится управляемое или зависимое молекулярное моделирование стыковки одной молекулы (например, лекар-ства) с другой (например, белок–био-мишень) в присутствии растворителя (воды) [115, 116]. Молекулярный докинг обычно применим при разработке лекарственного средства, где известна терапевтическая мишень и оценено ее строение (например, белок-рецептор, функционирование которого необходимо ингибировать). Стоит также отметить, что мо-лекулярный докинг в редких случаях может быть использован при оценке токсичности, поскольку наиболее типичные явления токсичности характеризуются сложной последо-вательностью событий, и связывание нано-агента с конкретным белком / рецептором яв-ляется только возможным компонентом этой последовательности. Методы прямого молекулярно-динамического (МД) моделирования, а также управляемой молекулярной динамики (УМД) являются широко применяемыми in silico подходами для большого класса задач от фильтрации газожидкостных смесей [117] и ме-ханики металлов [118] до сшивания полимеров [119] и самоорганизации бионанострук-тур [120]. Указанные методы базируются на полно-атомном или укрупненном описании исследуемых систем и использовании калиброванных на экспериментальные данные и/или квантово-механические расчеты силовых полей.