ГЛАВА 1. ОБЩИЕ СВЕДЕНЯ ОБ ЭКСТРАКТАХ-КОНЦЕНТРАТАХ
1.1 Экстракты-концентраты
Экстракты-концентраты - это группа жидких и сухих экстрактов, которые используются в аптеках для изготовления настоев и отваров.
Достоинства экстрактов-концентратов: позволяют быстро получать настои и отвары в условиях аптек
Недостатки экстрактов-концентратов:
1. Во время переработки сухих экстрактов-концентратов может происходить разложение действующих веществ;
2. Сухие концентраты содержат большой процент разбавителя, поэтому микстуры из таких концентратов подвержены микробной контаминации;
3. Не равноценны водному извлечению, приготовленному экстемпорально.
Использование экстрактов-концентратов ускоряет изготовление водных извлечений, дает возможность применять концентрированные растворы лекарственных веществ. В этом случае изготовление препаратов не отличается от изготовления других лекарственных форм с жидкой дисперсионной средой и осуществляется в соответствии с Инструкцией по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм.
Водные извлечения из экстрактов-концентратов готовятся значительно быстрее. Они получаются всегда одинаковыми, так как экстракты-концентраты стандартизированы. При изготовлении водных извлечений из экстрактов-концентратов можно пользоваться концентрированными растворами лекарственных веществ [3].
Если врач выписал водное извлечение из сырья, а в аптеке есть экстракт-концентрат данного сырья, то проще и быстрее использовать экстракт-концентрат. Но в данном случае на обороте рецепта нужно указать, что лекарственная форма приготовлена из экстракта-концентрата (на латыни пишется наименование экстракта-концентрата и его количество). Это делается для того, чтобы не вводить больного в заблуждение, так как водное извлечение из ЛРС и из экстракта-концентрата - разные по цвету [4].
В аптеке используется 2 вида экстрактов-концентратов:
1. Сухие экстракты-концентраты - Extractasiссаstandartisata. Они готовятся в заводских условиях и используются в соотношении 1:1 по отношению к ЛРС. Например: экстракт термопсиса, травы горицвета весеннего, корней алтея [5].
2. Жидкие экстракты-концентраты - Extractafluidastandartisata. Они также готовятся в заводских условиях (экстракция слабым раствором этанола 20-40%). Готовят в соотношении 1:2, т.е. экстракта-концентрата необходимо взять в 2 раза больше, чем ЛРС по рецепту.
1.2 Характеристика сухих экстрактов-концентратов
Сухие экстракты (Extractasicca) – сыпучие массы, с содержанием влаги до 5%.
Сухие экстракты – концентраты отличаются от типичных сухих экстрактов тем, что они приготавливаются в концентрации 1:1, т.е. 1 часть экстракта по содержанию действующих веществ эквивалентна 1 части сырья.
Положительными качествами этих экстрактов является то, что они содержат балластных веществ меньше, чем жидкие, они более транспортабельны. Сухие экстракты и к тому же очень технологичны[6].
Стандартизация сухих экстрактов проводится по следующим показателям:
содержание действующих веществ;
содержание влаги;
содержание тяжелых металлов.
Испытания
Описание: В разделе указывают цвет и запах экстракта, при его наличии.
Подлинность. Определяют наличие основных групп биологически активных соединений.
Потеря в массе при высушивании. Для экстрактов сухих определяют потерю в массе при высушивании в соответствии с требованиями ОФС «Потеря в массе при высушивании».
Насыпной объем и гранулометрический состав. Сухие экстракты контролируются по показателям «Насыпной объем» в соответствии с требованиями ОФС «Степень сыпучести порошков» и «Гранулометрический состав» в соответствии с требованиями ОФС «Оптическая микроскопия». Нормы приводят в соответствующих фармакопейных статьях.
Тяжелые металлы. Все экстракты должны выдерживать требования по содержанию тяжелых металлов – не более 0,01 %, если иное не предусмотрено фармакопейной статьей. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы».
Масса (объем) содержимого упаковки. По массе (объему) содержимого упаковки экстракты должны соответствовать требованиям ОФС «Масса (объем) содержимого упаковки».
Микробиологическая чистота. Все экстракты должны выдерживать требования по микробиологической чистоте в соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Определяют содержание основной(ных) групп действующих веществ фармакопейными методами.
Упаковка. В упаковке, обеспечивающей защиту от света, если иное не предусмотрено фармакопейной статьей.
1.3 Характеристика жидких экстрактов
Жидкие экстракты представляют собой жидкие концентрированные извлечения из лекарственного растительного сырья.
Для их получения используется высушенное растительное сырье и экстрагент. Характерной особенностью жидких экстрактов является то, что содержание действующих веществ в них равно содержанию действующих веществ в исходном сырье или, если сырье не содержит сильнодействующих веществ, 1 объемная часть экстракта соответствует 1 весовой части исходного сырья. Таким образом, жидкие экстракты приготовляются в концентрации 1:1.
Жидкие экстракты-концентраты готовятся в соотношении 1:2, т.е. из одной части сырья получают 2 объемные части готового продукта. В качестве экстрагента используют спирт в концентрации от 20 до 40%. На 40% этаноле готовят экстракт валерианы. Жидкие экстракты-концентраты получают методом реперколяции. Очистка производится отстаиванием при температуре 8-100С[7].
Жидкие экстракты имеют свои особенности, благодаря которым применяются сравнительно широко. Это прежде всего:
1. Удобное соотношение между сырьем и препаратом (одинаковая дозировка);
2. Жидкая консистенция экстрактов не создает затруднений в обращении с ними в аптечных условиях, так как для них по аналогии с настойками можно (и должно) применять методы отмеривания (бюретки, пипетки);
3. Способы их производства более просты, чем густых или сухих экстрактов, и доступны галеновым производствам, не имеющим вакуумного оборудования.
4. Нельзя также не указать на ту важную особенность, что в жидких экстрактах, полученных без применения выпаривания, действующие вещества не претерпевают каких-либо изменений, а летучие вещества (эфирные масла) полностью остаются в экстракте.
Однако жидкие экстракты не лишены серьезных недостатков. Это прежде всего:
1. Насыщенность их балластными веществами, извлеченными из растительного сырья;
2. Подобное обстоятельство является причиной появления в жидких экстрактах осадков при небольших понижениях температуры и частичном испарении спирта; По этой причине они требуют обязательной герметической укупорки и хранения при температуре 15-20°С. Последнее же условие особенно трудно выполнимо при перевозках;
3. Жидкие экстракты содержат большое количество экстрагента. Сухой остаток, т. е. сумма экстрактивных веществ, в них может достигать 25%. Таким образом, жидкие экстракты (правда, меньше, чем настойки) являются малотранспортабельными препаратами, особенно если учесть, что они сохраняются и перевозятся в стеклянных баллонах.
Стандартизация жидких экстрактов
Проводится по следующим показателям:
содержание действующих или экстрактивных веществ;
содержание этанола;
определение плотности;
определение сухого остатка;
содержание тяжелых металлов.
Испытания
Описание. В разделе указывают цвет и запах экстракта, при его наличии. При необходимости для жидких экстрактов отмечают возможность образования осадка при хранении, наличие опалесценции и др.
Подлинность. Определяют наличие основных групп биологически активных соединений.
Спирт этиловый. Для спиртсодержащих экстрактов проводят определение спирта этилового в соответствии с требованиями ОФС «Определение спирта этилового в жидких фармацевтических препаратах».
Тяжелые металлы. Все экстракты должны выдерживать требования по содержанию тяжелых металлов – не более 0,01 %, если иное не предусмотрено фармакопейной статьей. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы».
Сухой остаток. Для жидких экстрактов проводят определение сухого остатка по следующей методике: 5 мл жидкого экстракта помещают во взвешенный бюкс, выпаривают на водяной бане и сушат 3 ч при (102,5±2,5)°С, затем охлаждают в эксикаторе 30 мин и взвешивают. Содержание сухого остатка должно соответствовать требованиям, приведенным в фармакопейной статье.
Плотность. Для экстрактов контролируют плотность в соответствии с требованиями ОФС «Плотность».
Показатель преломления. Если предусмотрено фармакопейной статьей, для экстрактов определяют показатель преломления в соответствии с требованиями ОФС «Рефрактометрия».
Масса (объем) содержимого упаковки. По массе (объему) содержимого упаковки экстракты должны соответствовать требованиям ОФС «Масса (объем) содержимого упаковки».
Микробиологическая чистота. Все экстракты должны выдерживать требования по микробиологической чистоте в соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Определяют содержание основной(ных) групп действующих веществ фармакопейными методами.
Упаковка. В упаковке, обеспечивающей защиту от света, если иное не предусмотрено фармакопейной статьей.
Маркировка. Для жидких экстрактов в случае обоснования возможности образования (при хранении) осадка нетоксичных соединений, на этикетке указывают «Возможно образование осадка», «Перед употреблением взбалтывать».
Хранение. В защищенном от света месте при температуре от 15°С до 25 °С, если нет других указаний в фармакопейной статье.
1.4 Технология извлечений с использованием экстрактов-концентратов
В аптеке используется 2 вида экстрактов-концентратов:
1.Сухие экстракты-концентраты.
Они готовятся в заводских условиях и используются в соотношении 1:1 по отношению к ЛРС. Например: экстракт термопсиса, травы горицвета весеннего, корней алтея [8].
2. Жидкие экстракты-концентраты.
Они также готовятся в заводских условиях (экстракция слабым раствором этанола 20-40%). Готовят в соотношении 1:2, т.е. экстракта-концентрата необходимо взять в 2 раза больше, чем ЛРС по рецепту.
Особенности приготовления водных извлечений из сухих экстрактов-концентратов
Сухие экстракты-концентраты растворяют в подставке в отмеренном объеме воды очищенной (или растирают в ступке с небольшим количеством воды очищенной, смывая остальным объемом в подставку). Затем фильтруют через тампон ваты, промытый водой очищенной. Далее процесс изготовления осуществляют в соответствии с Инструкцией по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм.
1. Экстракта-концентрата берут столько же, сколько ЛРС.
2. При расчете концентрации(%) сухих водорастворимых веществ учитывают и сухой экстракт-концентрат, так как он растворим в воде.
3. Сухие экстракты-концентраты растворяют в воде в первую очередь независимо от списка других веществ, так как для растворения необходима стадия набухания (5-15 мин). Они образуют растворы неограниченно набухающих высокомолекулярных веществ. Исключение составляют экстракты-концентраты травы термопсиса - его без стадии набухания легко можно растворить в растворе натрия гидрокарбоната, если он выписан в рецепте[9].
Особенности приготовления водных извлечений из жидких экстрактов-концентратов (1:2)
Жидкие экстракты-концентраты добавляют в препарат на этапе введения жидкостей, содержащих этанол, в порядке возрастания содержания в них этанола (образование микрогетерогенной системы конденсационным методом).
Так, жидкие экстракты-концентраты горицвета, валерианы, пустырника могут быть добавлены после адонизида (список Б, содержание этанола 18 -20%), но до жидкостей с более высоким содержанием этанола.
1. Их берут в 2 раза больше, чем выписано ЛРС.
2. При расчете воды необходимо вычесть объем жидкого экстракта-концентрата.
3. Жидкий экстракт-концентрат добавляют в соответствии с приказом № 308 как готовое жидкое лекарственное средство, учитывая, что он содержит 20-40% спирта.
Изготовление водных извлечений из стандартизированных экстрактов-концентратов
В аптеках широко используют жидкие экстракты валерианы, пустырника и горицвета (1:2) и сухие экстракты алтея, термопсиса и горицвета (1:1). Применение экстрактов намного ускоряет приготовление настоев. Кроме того, при добавлении других компонентов к настоям можно использовать бюреточную систему[10].
Жидкие экстракты-концентраты представляют собой спиртоводные вытяжки (этанола 20-30%) из растительного сырья, содержащие сумму действующих веществ, максимально очищенные от балластных веществ и стандартизированные химическими или биологическими методами до соотношения 1:2 от массы ЛРС. Соответственно концентрата используют в 2 раза больше[11].
ГЛАВА 2. ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В ПРОИЗВОДСТВЕ ЭКСТРАКТА-КОНЦЕНТРАТА
2.1 Экстрагирование
Промышленное производство сухих экстрактов включает следующие основные процессы: экстрагирование лекарственного растительного сырья и очистка полученного извлечения; выпаривание и/или сушка вытяжки. При этом получение вытяжек и их очистка проводится теми же способами, что и в производстве жидких и густых экстрактов.
Из методов экстрагирования при подготовке вытяжки для получения сухого экстракта наиболее широко применяют противоточное экстрагирование в батарее перколяторов Оно позволяет получать при меньшем расходе чистого экстрагента более концентрированные вытяжки, поскольку в каждом перколяторе поддерживается значительная разность концентраций.
Экстрагент, попадающий в первый (хвостовой) перколятор, проходит последовательно через всю батарею и сливается в виде насыщенной вытяжки из последнего (головного) перколятора. В каждом перколяторе поддерживается значительная разность концентраций. Сократить время экстрагирования в батарее позволяет использование циркуляционного перемешивания в каждом перколяторе в процессе настаивания с помощью центробежного насоса . По мере истощения сырья в первом перколяторе хвостовым становится второй перколятор (т.е. в него будут подавать свежий экстрагент), а головным - бывший первый, из которого выгрузили истощенное сырье и загрузили свежее.
2.2 Мацерация
Самыми простыми способами экстрагирования являются статические, в числе которых наиболее древний – мацерация (от латинского слова macerare, что значит «намачивать»). Это метод настаивания, применяемый при изготовлении экстрактов, настоек, достоинством которого является простота метода и оборудования. Недостатки метода настаивания: а) неполнота экстракции действующих веществ; б) большая продолжительность процесса; в) завышенное содержание балластных веществ в извлечениях; г) трудоемкость (двойное прессование, промывка шрота). 24 Раньше метод мацерации широко использовался для получения настоек. В настоящее время его применение постепенно сокращается, потому что при экстрагировании этим методом трудно достигнуть полноты извлечения лекарственных веществ из растительного материала. В настоящее время используются новые формы мацерации с максимальной интенсификацией всех процессов экстракции. Примеры таких модификаций мацерации перечислены ниже.
1. Вихревая экстракция (турбоэкстрация), основанная на вихревом перемешивании и одновременном измельчении сырья с помощью турбинной или лопастной мешалки, вращающейся со скоростью 5000 - 13000 об/мин. Время экстракции сокращается до 10 мин.;
2. Экстракция с использованием ультразвука (акустическая). В среде распространения звуковых волн появляются сильные турбулентные течения, гидродинамические потоки, способствующие переносу масс, растворению веществ. При этом происходит интенсивное перемешивание содержимого даже внутри клетки (чего невозможно достичь другими способами экстракции);
З. Электроимпульсный метод. При воздействии специально сформированным высоковольтным импульсным разрядом на систему «сырье – экстрагент» этот метод позволяет создавать мощные гидравлические удары с заданной частотой – от долей Гц до нескольких десятков кГц. Продолжительность экстракции существенно сокращается и составляет около 2 ч. К недостаткам этого метода следует отнести возможность деструкции молекул и увеличение себестоимости продукта по сравнению со случаем применения метода мацерации. Применение электроимпульсных разрядов позволяет ускорить экстрагирование из сырья с клеточной структурой.
4. Центробежная экстракция осуществляется с использованием фильтрующей центрифуги. За счет центробежных сил первичный сок удаляется из клеточного материала, и на его место подается свежий экстрагент, который вновь удаляется из материала. Экстрагент циркулирует до насыщения, а затем заменяется новым;
5. Ремацерация или дробная мацерация (неоднократное настаивание) – эта модификация предусматривает изменение разности концентраций на границе раздела фаз за счет обновления экстрагента.
При этом количество экстрагента разделяется на порции, а время настаивания – на периоды.
2.3 Перколяция
Из динамических методов в производстве галеновых препаратов используется периодический способ – перколяция.
Перколяция – это процесс непрерывной фильтрации, процеживания экстрагента сквозь слой сырья. Наиболее широко применяется многократная перколяция – реперколяция. Сущность многократной перколяции заключается в использовании батарей диффузоров (перколяторов). При этом вытяжка из одного перколятора используется для перколирования сырья в следующем перколяторе. В диффузор с наиболее истощенным сырьем подается свежий экстрагент. Концентрированную вытяжку собирают из перколятора со свежезагруженным сырьем. Таким образом, экстрагент, проходя через такую батарею диффузоров с сырьем, максимально насыщается действующими веществами.
Существуют различные варианты реперколяции с делением сырья на равные и неравные части, с законченным и незаконченным циклом. Некоторые из них позволяют получить концентрированные вытяжки без последующего упаривания.
Методы экстракции в батарее диффузоров, описанные выше, наряду с положительными качествами, такими как получение концентрированной вытяжки и непрерывность процесса процеживания, имеют и некоторые недостатки. К ним следует отнести большие затраты рабочей силы, громоздкость оборудования и невозможность автоматизации процесса. Наиболее эффективными являются способы непрерывного экстрагирования, особенно в аппаратах с активным противотоком.
Непрерывное экстрагирование относится к динамическим методам и может быть с прямо- и противоточным движением только экстрагента или сырья, либо одновременно и экстрагента и сырья. Общий принцип этих способов заключается в следующем: растительный материал, поступающий в специальные барабаны, постоянно перемещается с помощью шнеков, скребков, транспортных лент. С противоположного конца экстрактора поступает экстрагент, который движется навстречу растительному материалу. При соприкосновении и перемешивании сырья и растворителя происходит экстрагирование лекарственных веществ. С одного конца экстрактора вытекает концентрированная вытяжка, а с противоположного выделяется истощенный растительный материал
2.4 Очистка извлечений
Для очистки полученных извлечений в зависимости от количества и свойств балластных веществ используют следующие способы осаждения балластных веществ: кипячение, если извлекаемые биологически активные вещества являются термоустойчивыми. Происходит свертывание белков и их отслоение. Осадок затем отфильтровывают через фильтр; адсорбция. Очистку проводят при помощи адсорбентов: каолина, бентонитов, талька и других. Выбор адсорбентов зависит от характера и свойств балластных веществ. Адсорбент должен адсорбировать балластные вещества не адсорбируя действующих веществ; сочетание адсорбции и кипячения; спиртоочистка. Экстракт предварительно упаривают до половинного объема по отношению к массе исходного сырья. Концентрированный экстракт охлаждают и смешивают с двумя объемами 95-96% спирта. Смесь выдерживают в течение 5-6 дней при температуре не выше 10 °С. После отстаивания экстракт фильтруют от образовавшегося осадка и подвергают вторичному упариванию до требуемой концентрации; замена растворителя, например, для очистки вытяжек, полученных с применением хлороформа в качестве экстрагента. При этом экстракт также предварительно упаривают до половинного объема по отношению к массе исходного сырья, после чего смешивают с водой, взятой в количестве, равном массе исходного сырья. В результате замены растворителя вещества, растворимые в хлороформе - хлорофилл, смолистые вещества, выпадают в осадок при переходе в водную фазу. Экстракт отстаивают, фильтруют и подвергают дальнейшей обработке. Затем очищенное извлечение подвергают сушке.
2.5 Сгущение вытяжки
Процесс выпаривания является промежуточным процессом в производстве сухих экстрактов и заключается в удалении части растворителя или экстрагента в виде пара при помощи нагревания. При выпаривании превращение жидкости в пар происходит при температуре ее кипения, которая находится в прямой зависимости от давления. Выпаривание может быть проведено при атмосферном (используют при сгущении спиртовых вытяжек и вытяжек после спиртоочистки) и пониженном давлении (используют после удаления спирта). Очищенные экстракты упаривают под вакуумом при температуре 50-60 °С и разрежении 600-650 мм рт. ст. до требуемой концентрации
Для интенсификации процесса, а также для обеспечения равномерного нагрева в выпарных кубах устанавливают мешалки различных конструкций. Однако вследствие низкой циркуляции упариваемой жидкости выпарные кубы все же остаются малоэффективным оборудованием для сгущения вытяжек. Более производительными являются аппараты с циркуляцией упариваемой вытяжки. Например, для выпаривания водных вытяжек нередко используют пенные выпарные аппараты , которые не снабжены системой конденсации вторичного пара.
