ГЛАВА I. Характеристика аэрозолей как лекарственных форм
1.1 Определение и классификация аэрозолей
Аэрозоль - это лекарственная форма,в которои? активные и вспомогательные вещества находятся под давлением пропеллента в аэрозольном баллоне, при этом обеспечивается получение препарата в виде дисперсии тве?рдых или жидких частиц в газе с размером частиц, соответствующих пути введения. Важное значение имеют медицинские и фармацевтические аэрозоли.
Медицинские аэрозоли - аэрозоли одного или нескольких лекарственных препаратов в виде твердых или жидких частиц, которые получены с помощью специальных стационарных устройств и предназначенных для ингаляционного введения. [1]
Фармацевтические аэрозоли - это готовая лекарственная форма, которая состоит из баллона, клапанно-распылительной системы и содержимого различной консистенции, которая способна с помощью пропеллента выводиться из баллона.
Преимущества аэрозолей: быстрота наступления терапевтического эффекта, точность дозирования, безболезненность в применении, удобства использования, стерильность, эстетичность, широкий спектр лекарственных веществ.
Недостатки аэрозолей: повышенная взрывоопасность в процессе производства и в применении, высокая стоимость производства, загрязнение воздуха.
Классификация аэрозолей.
? По назначению: дерматологические, стоматологические, офтальмологические, проктологические, ингаляционные, гинекологические и аэрозоли специального назначения (перевязочные, кровоостанавливающие и т.д.)
? По размерам частиц: высокодисперсные, среднедисперсные и низкодисперсные.
Размеры частиц в аэрозолях различают от 10 мкм до 0,1-0,001мкм. Чем мельче частицы дисперсной фазы аэрозоля и чем больше их количество в единице объема, тем быстрее идет коагуляция этих частиц с последующим осаждением. Размер частиц аэрозоля определяет и их способность проникать в дыхательные пути. Частицы размером до 5 мкм способны проникать в альвеолы и задерживаться в них, частицы размером до 10 мкм и более задерживаются в верхних дыхательных путях и бронхах. Поэтому через «воздушную микрофлору» передаются многие инфекционные заболевания (грипп, коклюш, туберкулез и др.).
? В зависимости от физико-химических свойств состава:
Двухфазные системы - это системы, в которых жидкая фаза представляет собой раствор лекарственных веществ в пропелленте или смеси пропеллента с сорастворителем.Газообразная фаза обычно содержит насыщенный пар пропеллента. В двухфазных системах жидкая фаза однородна.
Трехфазные системы - это системы, в которых содержимое находится в жидком и газообразном состоянии, но жидкая фаза представлена не однородной системой, а двумя отдельными, несмешиваемыми между собой слоями жидкости. Третья фаза - пары хладона.
? В зависимости от токсического действия: токсичные и нетоксичные.
? По химическому происхождению: органические и неорганические.[3]
1.2. Требуемая нормативная документация
Требуемой нормативной документацией к производству аэрозолей является Общая фармакопейная статья «Аэрозоли и спреи. ОФС.1.4.1.0002.15» («Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том II»)
В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.
Аэрозоли - лекарственная форма, которая представляет собой растворы, эмульсии или суспензии действующих веществ.
Для аэрозолей и спреев, которые представляют собой эмульсии и суспензии, допускается расслаивание в процессе хранения, но при этом они должны легко реэмульгироваться и ресуспендироваться при встряхивании.[11]
Аэрозоли, предназначенные для ингаляций, должны соответствовать ОФС «Лекарственные формы для ингаляций».
Измерение давления проводят только для аэрозолей, в которых пропеллентами являются сжатые газы.
Упаковки выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч и манометром (класс точности 2.5) измеряют давление внутри упаковки, которое должно соответствовать требованиям фармакопейной статьи или нормативной документации, но не должно превышать 0,8 МПа (8 кгc/см2).
В маркировке аэрозолей должны быть предусмотрены предупредительные надписи: «Хранить вдали от отопительной системы и прямых солнечных лучей», «Не вскрывать», «Предохранять от падений и ударов» и другие при необходимости.[5]
В упаковке, обеспечивающей стабильность в течение указанного срока годности лекарственного препарата, в защищенном от света месте при температуре от 8 до 15°С, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации.
1.3. Применение аэрозолей в медицине
Аэрозоли находят широкое применение в медицине. Их используют для ингаляций, вводят в полости тела, наносят на кожные покровы. [14]
Аэрозольная лекарственная форма имеет ряд преимуществ перед другими лекарственными формами (мазями, кремами, растворами, настойками), вследствие следующего:
- благодаря высокой дисперсности аэрозольных частиц достигается быстрое и глубокое проникновение в ткани, полости, складки; при этом в значительной степени повышается фармакологическая активность препарата;
- при вдыхании аэрозоля препарат не претерпевает тех изменений, которые имеют место при приеме внутрь, т. е. отсутствуют факторы воздействия на препарат желудочного и кишечного сока с их активными ферментами, барьер печени, потери лекарственного соединения;[15]
- обеспечивается микробная чистота лекарственных препаратов в процессе всего времени использования;
- лекарственные вещества защищены от вредного воздействия окружающей среды;
- аэрозольная упаковка обеспечивает выход определенной дозы лекарственного препарата;
- аэрозоли имеют также ряд преимуществ перед инъекцией лекарств подкожно, внутримышечно и внутривенно; прежде всего отсутствует фактор боли;
- не нарушаются важные функции биологических поверхностей – термовлаго-газообмен, отсутствует парниковый эффект;
- обеспечивается экономичность, эстетичность, удобство применения.
Аэрозольтерапия (греч. аer воздух + лат. sol[utio] раствор + греч. therapeia лечение) - метод физиотерапии, заключающийся в применении с лечебной целью лекарственных и биологически активных веществ, распыленных в воздухе аэрозолей.[13]
К аэрозольным препаратам, заменяющим лекарства для внутреннего употребления, относится обширная группа аэрозолей, получивших название ингаляционных. Они выделяются из аэрозольной упаковки в форме раствора или порошка. Размер аэрозольных частиц 0,5 - 10 мкм. Широкому внедрению ингаляционных аэрозолей способствовал прямой контакт действующих веществ с патологическими объектами и достижение терапевтического эффекта при значительно меньших дозах, чем при использовании этих же медикаментов в других лекарственных формах.[2]
В состав аэрозолей для внутреннего употребления входят средства для лечения легочных и простудных заболеваний, симптоматические средства, облегчающие приступы бронхиальной астмы, приступы удушья при эмфиземе легких и спазмах бронхов, а также многочисленные средства для лечения заболеваний внутренних органов и заменяющие соответствующие инъекции.
В качестве активных веществ в ингаляционных аэрозолях используются кортикостероиды, антибиотики, препараты сердечных гликозидов, нитрофураны, сульфаниламиды, эфирные масла, различные антисептики и многие другие. Например, препарат «Ингалипт» представляет собой водный раствор сульфаниламидов, антисептиков, корригентов и эфирных масел. Препараты «Эвкамен» и «Каметон», предназначенные для лечения катаров верхних дыхательных путей, включают ментол, эвкалиптовое, камфорное, касторовое и оливковое масла, спиртовой раствор фурацилина и хлорэтон.[7]
В числе других препаратов следует назвать сердечные и противоревматические средства, инсулин, диуретики и др. Они с успехом могут заменять инъекционные лекарственные средства, что является чрезвычайно важным в терапии ряда заболеваний.
Фармацевтические аэрозоли для наружного применения занимают важнейшее место среди аэрозольных лекарственных форм и широко используются в дерматологии и хирургии, гинекологии, акушерстве и проктологии.
Специальными областями применения аэрозольных лекарственных форм являются гинекология, акушерство и проктология. Нередко в этих областях имеются те же показания к применению аэрозолей, что в дерматологии и хирургии. Наряду с этим аэрозоли применяются в качестве контрацептивных средств, для борьбы с вагинальными инфекциями при пуэрперальной инфекции матки, в случае эндометрита.[6]
Самостоятельное значение в практике лечения ожогов приобрели аэрозольные препараты, обеспечивающие быстроту и равномерность нанесения препарата на раневую поверхность, возможность оказания помощи в максимально ранние сроки после ожога, доступность использования. Хорошие результаты получены при фармакологическом испытании аэрозольного препарата «Фадезин», содержащего антисептические и обезболивающие лекарственные вещества, витамины, рыбий жир. Создан антибиотический аэрозольный препарат «Легратетрин», активными компонентами которого являются левомицетин, грамицидин и тетрациклин. Разработана тенхология получения мазевых аэрозолей с антибиотиками на основе винилина и линетола, а также технология получения суспензионных аэрозолей, содержащих неомицин и тетрациклин в сочетании с кортикостероидами.[16]
Глава II. Особенности технологического процесса производства аэрозолей
2.1. Аэрозольная рецептура
Активные, или лекарственные, вещества являются основной частью аэрозольной рецептуры, обеспечивающей лечебный эффект. Лекарственные препараты всех фармакологических групп могут быть использованы в качестве активных веществ.
В качестве растворителей, использующихся в производстве аэрозольных упаковок, применяются вода, спирт этиловый, жирные масла растительного и животного происхождения, минеральные масла, глицерин и др. Они служат для получения раствора активных веществ, совмещающихся с пропеллентами.
Вспомогательные вещества предназначены для обеспечения оптимальной формы выдачи лекарственного вещества. С помощью вспомогательных веществ аэрозольные препараты могут быть получены в виде раствора, мази, эмульсии, линимента, пластической пленки, пасты, пены.
В качестве вспомогательных веществ используются поверхностно-активные вещества всех трех классов: анионоактивные, катионоактивные и неионогенные. Это четвертичные аммониевые основания, сложные эфиры на базе высших и низших гликолеи. Первичные алифатические амины, различные производные ланолина, сульфированные минеральные и растительные масла, оксиэтилированные спирты, амиды, амины, твины, спаны, эфиры на базе глицерина, этилолеат, кремофор, кремолан, триэфиры пентаэритрита, микрокристаллическая целлюлоза лаураты и миристаты триэтаноламина и многие другие.[4]
Также в качестве вспомогательных веществ используются пленко-образователи (производные целлюлозы, акриловой кислоты и др.), корригенты (сахар, лимонная кислота, сорбит, эфирные масла, тимол, ментол), консерванты (нипагин, сорбиновая и бензойная кислоты, бензоат натрия, этоний, катамин АБ и др.), антиоксиданты (бутилокситолуол, витамин Е, лимонная кислота и др.).
К веществам, входящим в состав аэрозольной упаковки, относятся пропелленты (эвакуирующие газы), наиболее часто применяемыми пропеллентами в аэрозольных рецептурах являются фреоны, азот, углерода диоксид.
Фреоны (11, 12, 114, С-318) в местной терапии нередко перестают играть роль нейтральных веществ - носителей и могут давать самостоятельный терапевтический эффект, но могут действовать и отрицательно как раздражители.
Фреон-11 (трихлорфтормстан CC13F). Широко применяется в производстве аэрозольных упаковок в качестве вспомогательного пропеллента в смесях с пропеллентами высокого давления. Он является широким растворителем, но вещества, содержащие азот, имеют в нем ограниченную растворимость. Чем выше относительная молекулярная масса азотсодержащих веществ и содержание атомов азота в молекуле, тем меньше их растворимость. В водных растворах фреон-11 не употребляется.
Фреон-12 (дихлордифторметан CCI2F2). Пропеллент высокого давления и поэтому используется в большинстве случаев в смесях с фреоном-114, фреоном-11 и др. Он химически инертен, нетоксичен, термостоек н не коррозирует металлических сплавов (за исключением латуни и сплавов магния). Является хорошим растворителем и неограниченно совмещается при комнатной температуре со многими органическими растворителями.
Фреон-114 (дихлортетрафторэтан С2С12F4). По сравнению с другими фреонами является плохим растворителем. С гликолями и сложными эфирами он совмещается ограниченно. Однако благодаря высокой химической стабильности нашел широкое применение в производстве аэрозольных упаковок. Единственное, что ограничивает его применение, - высокая стоимость.
Фреон С-318 (октафторциклобутан C4F8). Нетоксичен и является самым инертным в химическом отношении фреоном из всей группы фторхлорзамещенных углеводородов. Фреон С-318 не имеет запаха, вкуса, негорюч, невзрывоопасен и не подвергается воздействию бактерий. В связи с тем что фреон С-318 является неполярным соединением с высокими относительной молекулярной массой и относительной плотностью, он плохо растворяет как жидкие, так и твердые вещества, поэтому почти не действует на резины и пластмассы.[8]
У всех рассмотренных выше фреонов регламентируются следующие показатели: содержание влаги, содержание фреона в весовых процентах и соотношение фреонов в смеси, сухой остаток, содержание кислорода в газовой фазе, содержание непредельных соединений, кислотность.
2.2 Вспомогательные вещества в производстве аэрозолей
Вспомогательные вещества в составе аэрозолей и спреев (растворители, пропелленты, поверхностно-активные вещества, пленкообразователи, корригенты, антимикробные консерванты, антиоксиданты и др.) должны быть разрешены к медицинскому применению, обеспечивать оптимальные технологические характеристики лекарственной формы, быть совместимы с другими компонентами лекарственной формы и материалом упаковки. Вспомогательные вещества в составе аэрозолей для ингаляций не должны неблагоприятно влиять на функцию слизистой оболочки респираторного тракта.[22]
Растворители: спирт этиловый, вода, жирные масла животного и растительного происхождения, глицерин, минеральные масла, хлористый этил, димексид, пропиленгликоль и др.
Пленкообразователи: производные акриловой кислоты, целлюлозы и др.
Корригенты: лимонная кислота, сахар, эфирные масла, тимол, ментол и др.
Поверхностно-активные вещества: спены, пентол, эмульсионные воски, эмульгатор №1, эмульгатор Т-2, полисорбаты, триэтаноламиновые соли высших жирных кислот и др.
Антиоксиданты: бутилоксианизол, витамин Е, аскорбиновая кислота и др.
Антимикробные консерванты: сорбиновая и бензойные кислоты, натрия бензоат, этоний, метилпарагидроксибензоат и др.[17]
Пропелленты - газообразующие компоненты аэрозоля, на потенциальной энергии которых основан принцип вытеснения содержимого баллона и его диспергирования.
Требования к пропеллентам:
• должны быть устойчивы к гидролизу;
• не должны придавать лекарственным препарат неприятный запах;
• не должны оказывать раздражающего действия на слизистые оболочки, дыхательные пути и кожные покровы;
• при выделение из упаковки не должны оказывать взрывоопасного действия с воздухом;
• при смешивании с раствором активного вещества должны обладать высокой растворяющей способностью;
• невысокая стоимость;
Аэрозоли и спреи помещают в упаковку, которая должна быть изготовлена из материала, инертного по отношению к содержимому упаковки: металла, стекла, пластмассы или их комбинаций. Стеклянные емкости аэрозолей должны быть защищены пластмассовым покрытием. Аэрозольные баллоны должны выдерживать внутреннее давление не менее 1 МПа при 20 ?С.[9]
В зависимости от типа и предназначения упаковки должны быть снабжены распылительным устройством непрерывного действия (не дозированные аэрозоли и спреи) или дозирующим распылительным устройством (дозированные аэрозоли и спреи). Материалы, используемые в производстве распылительных устройств (пластмасса, резина, металл), должны быть инертны по отношению к содержимому упаковки.
Распылительное устройство должно регулировать высвобождение содержимого упаковки во время использования: скорость и полноту высвобождения, размер частиц дисперсии, однородность дозирования. Клапанно-распылительное устройство аэрозолей должно обеспечивать герметичность упаковки в нерабочем состоянии.[18]
2.3 Производство аэрозолей
Производство аэрозолей включает основные технологические комплексные стадии:
- приготовление концентратов (препаратов из лекарственных и вспомогательных веществ без пропеллента);
- получение смеси пропеллентов;
- заполнение баллонов;
- упаковка и маркировка;
- контроль качества.
К производству аэрозолей предъявляются повышенные требования, поскольку такие производства отличаются повышенной пожаро- и взрывоопасностью, требуют организации складских помещений. К условиям хранения баллонов под давлением также предъявляются особые требования.
Аэрозольные лекарственные формы изготавливаются на заводах в отдельных цехах, где осуществляются три основных комплекса технологических операций: изготовление препаратов (активных веществ), изготовление смеси пропеллентов (эвакуируемых газов) и заполнение аэрозольных баллонов.[12]
Изготовление концентратов по заданной рецептуре производится в закрытых реакторах. Готовый препарат из реактора перекачивают или передавливают в сборники, откуда он самотеком или под давлением подается на линию заполнения к аппарату дозировки препарата.
Смеси пропеллентов приготавливаются в специальных помещениях. Технологические операции, связанные с приготовлением пропеллентов, различаются по способу транспортирования пропеллента к линии заполнения.
Транспортирование осуществляется либо с помощью насоса, либо под давлением, создаваемым инертным газом - азотом или парами самих пропеллентов.
Третий комплекс технологических операций - собственно заполнение. Линия заполнения может представлять собой либо серию отдельных полуавтоматов, либо автоматическое оборудование, компактно объединенное в одну линию согласно последовательности технологических операций.
