ГЛАВА I. Антибиотики
1.1Общая характеристика антибиотиков
Среди многих лекарственных веществ антибиотики являются основными средствами для лечения бактериальных инфекций и достаточно широко применяются в медицинской практике в виде различных лекарственных форм.
Антибиотики - это все лекарственные препараты, подавляющие жизнедеятельность возбудителей инфекционных заболеваний, таких как грибки, бактерии и простейшие.
Открытие антибиотиков, без преувеличения, можно назвать одним из величайших достижений медицины прошлого века. Первооткрывателем антибиотиков является английский ученый Флеминг, который в 1929 году описал бактерицидное действие колоний грибка Пенициллина на колонии бактерий разраставшихся по соседству с грибком. В чистом виде вещество, о существовании, которого догадался Флеминг, было получено во время второй мировой войны. Это вещество получило название пенициллин. Во время войны это чудесное лекарство спасло тысячи больных обреченных на смерть от гнойных осложнений. Но это было лишь начало эры антибиотиков. После войны исследования в этой области продолжились и последователи Флеминга открыли множество веществ со свойствами пенициллина. Оказалось, что кроме грибков вещества и подобными свойствами вырабатываются и некоторыми бактериями, растениями, животными. Параллельные исследования в области микробиологии, биохимии и фармакологии, наконец, привели к изобретению целого ряда антибиотиков пригодных для лечения самых разнообразных инфекций вызванных бактериями.
Антибиотики разрушают или тормозят развитие клеток бактерий грибов или опухолей, то есть антибиотики активны по отношению к организмам, состоящим из клеток. И наоборот: антибиотики абсолютно неэффективны против вирусов, которые, как известно, относятся к субклеточным микроорганизмам.
В настоящее время выделено и описано более 3000 антибиотиков, причем для многих из них установлена химическая структура. Практическое применение нашли около 70, а наиболее часто встречаются в экстемпоральной рецептуре аптек пенициллин, стрептомицин, тетрациклин, левомицетин, гризеофульвин, эритромицин, канамицин и др.
Антибиотики, в отличие от других лекарственных веществ, имеют особенности физико-химических свойств: обладают недостаточно высокой стабильностью при хранении; недостаточной кислотоустойчивостью (в особенности пенициллины); имеют сравнительно короткий период полураспада; взаимодействуют со многими вспомогательными веществами; плохо растворяются в воде (а водные растворы некоторых антибиотиков недостаточно стабильны); термолабильны (что полностью исключает их термическую стерилизацию); способны проявлять химическую или фармакологическую несовместимость при сочетании с другими лекарственными веществами. [15]
Указанные свойства существенно влияют на технологию лекарственных форм с антибиотиками. Поэтому необходимо знать физико-химические и фармакологические свойства антибиотиков и условия, при которых они сохраняют свою активность. Так, например, левомицетин термостабилен, его растворы выдерживают тепловую стерилизацию. Соли бензилпенициллина и других антибиотиков при нагревании инактивируются. Соли бензилпенициллина инактивируются также веществами, обусловливающими кислую и щелочную реакции; стрептомицин устойчив в слабокислой среде, но при нагревании легко разрушается в растворах крепких кислот и щелочей. В щелочной среде гидролизуется левомицетин, легко ускоряется гидролиз тетрациклина и разложение полимиксина сульфата. Напротив, в кислой среде последний устойчив.
1.2 Классификация антибиотических веществ по механизму действия
В основу классификации антибиотиков также положено несколько разных принципов.
По способу получения их делят на: природные, синтетические, полусинтетические (на начальном этапе получают естественным путем, затем синтез ведут искусственно).
Продуцентами большинства антибиотиков являются: актиномицеты, плесневые грибы; но их можно получить и из: бактерий (полимиксины), высших растений (фитонциды), тканей животных и рыб.
По направленности действия: антибактериальные, противогрибковые, противоопухолевые.
По спектру действия (числу видов микроорганизмов, на которые действуют антибиотики) они делятся на: препараты широкого спектра действия (цефалоспорины 3-го поколения, макролиды), препараты узкого спектра действия (циклосерин, линкомицин, бензилпенициллин, клиндамицин).
Заметим, что препараты узкого спектра в некоторых случаях могут быть предпочтительнее, так как не подавляют нормальную микрофлору.
По химическому строению антибиотики делятся на: бета-лактамные антибиотики - основу из молекулы составляет бета-лактамное кольцо.
К ним относятся:
-пенициллины - это группа природных и полусинтетических антибиотиков, молекула которых содержит 6-аминопенициллановую кислоту, состоящую из двух колец - тиазолидонового и бета-лактамного. Среди них выделяют:
- биосинтетические (пенициллин G - бензилпенициллин),
- аминопенициллины (амоксициллин, ампициллин, бекампициллин),
- полусинтетические "антистафилококковые" пенициллины (оксациллин, метициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин), основное преимущество которых - устойчивость к микробным бета-лактамазам, в первую очередь, стафилококковым;
- цефалоспорины - это природные и полусинтетические антибиотики, полученные на основе 7-аминоцефалоспориновой кислоты и содержащие цефемовое (также бета-лактамное) кольцо, т.е. по структуре они близки к пенициллинам. Они делятся на цефалоспорины:
- 1-го поколения: цепорин, цефалотин, цефалексин;
- 2-го поколения:- цефазолин (кефзол), цефамезин, цефамандол (мандол);
- 3-го поколения:- цефуроксим (кетоцеф), цефотаксим (клафоран), цефуроксим аксетил (зиннат), цефтриаксон (лонгацеф), цефтазидим (фортум);
- 4-го поколения:- цефепим, цефпиром (цефром, кейтен) и другие.
- монобактамы - азтреонам (азактам, небактам);
- карбопенемы - меропенем (меронем) и имипинем. Причем имипинем применяют только в комбинации со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы циластатином - имипинем/циластатин (тиенам);
- Аминогликозиды - они содержат аминосахара, соединенные гликозидной связью с остальной частью (агликоновым фрагментом) молекулы. К ним относятся: стрептомицин, гентамицин (гарамицин), канамицин, неомицин, мономицин, сизомицин, тобрамицин (тобра) и полусинтетические аминогликозиды - спектиномицин, амикацин (амикин), нетилмицин (нетиллин);
- Тетрациклины - основу молекулы составляет полифункциональное гидронафтаценовое соединение с родовым название тетрациклин. Среди них имеются природные тетрациклины - тетрациклин, окситетрациклин (клинимицин) и полусинтетические тетрациклины - метациклин, хлортетрин, доксициклин (вибрамицин), миноциклин, ролитетрациклин;
- Макролиды - препараты этой группы содержат в своей молекуле макроциклическое лактоновое кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. К ним относятся: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин (рулид) азитромицин (сумамед), кларитромицин (клацид), спирамицин, диритромицин;
- Линкозамиды - к ним относятся: линкомицин и клиндамицин. Фармакологические и биологические свойства этих антибиотиков очень близки к макролидам, и, хотя в химическом отношении это совершенно иные препараты, некоторые медицинские источники и фармацевтические фирмы - производители химиопрепаратов, например, делацина С, относят линкозамины к группе макролидов;
- Гликопептиды - препараты этой группы в своей молекуле содержат замещенные пептидные соединения. К ним относятся: ванкомицин (ванкацин, диатрацин), тейкопланин (таргоцид), даптомицин;
- Полипептиды - препараты этой группы в своей молекуле содержат остатки полипептидных соединений, к ним относятся: грамицидин, полимиксины М и В, бацитрацин, колистин;
- Полиены - препараты этой группы в своей молекуле содержат несколько сопряженных двойных связей. К ним относятся: амфотерицин В, нистатин, леворин, натамицин;
- Антрациклинновые антибиотики - к ним относятся противоопухолевые антибиотики - доксорубицин, карминомицин, рубомицин, акларубицин.
Есть еще несколько достаточно широко используемых в настоящее время в практике антибиотиков, не относящихся ни к одной из перечисленных групп - фосфомицин, фузидиевая кислота (фузидин) рифампицин. [12]
1.3 Требования к антибиотикам
Медицина предъявляет следующие основные требования к антимикробным антибиотикам:
- высокая избирательность антимикробного эффекта в дозах, нетоксичных для организма;
- отсутствие или медленное развитие резистентности возбудителей к препарату в процессе его применения;
- сохранение антимикробного эффекта в жидкостях организма и тканях, отсутствие или низкий уровень инактивации белками сыворотки крови, тканевыми энзимами;
- хорошее всасывание, распределение и выведение препарата, обеспечивающие терапевтические концентрации в крови, тканях и жидкостях организма, которые должны быстро достигаться и поддерживаться в течении длительного периода;
- удобная лекарственная форма для различных возрастных групп и локализации процесса, обеспечивающая максимальный эффект и стабильность в обычных условиях хранения.
Существует несколько лекарственных форм антибиотиков: таблетки, сироп, растворы, свечи, капли, аэрозоли, мази и линименты. Каждая лекарственная форма имеет достоинства и недостатки.
Таблетки.
Недостатки: зависимость от моторики желудочно-кишечного тракта; проблема точности дозировки;
Достоинства: безболезненно; не требуется усилий;
Сиропы.
Недостатки: зависимость от моторики желудочно-кишечного тракта; проблема точности дозировки;
Достоинства: удобны в применении в детской практике;
Растворы.
Недостатки: болезненно; техническая сложность;
Достоинства: можно создать депо аппарата (под кожу); 100% биодоступность (вводится внутривенно); быстрое создание максимальной концентрации в крови;
Свечи и капли.
Недостатки: применяются для местного лечения;
Достоинства: можно избежать системного воздействия на организм;
Аэрозоли.
Недостатки: не все антибиотики можно превратить в аэрозоль;
Достоинства: быстрое всасывание;
Мази, линименты.
Недостатки: применяются для местного лечения;
Достоинства: можно избежать системного воздействия на организм;
Согласно международной номенклатуре лекарственных веществ, при характеристике каждого антибиотика вначале указывается его генерическое (непатентованное) название, входящее в национальные и международные Фармакопеи, затем приводится торговые (патентованные) названия, каждое из которых присвоено препарату изготовившей его фармацевтической фирмой.
ГЛАВА II. Лекарственные формы антибиотиков, особенности их технологии и способы производства в промышленных условиях
2.1 Лекарственные формы антибиотиков
Лекарственные препараты, в состав которых входят антибиотики, представлены, как правило, инъекционными лекарственными формами, пероральными, ректальными и вагинальными. В экстемпоральной рецептуре аптек с антибиотиками готовят лекарственные формы в основном для наружного применения: глазные капли, примочки, капли для уха, носа, мази, суппозитории, порошки (присыпки).
Неизменность химического состава, физического состояния и фармакологического действия антибиотиков должны сохраняться как при приготовлении лекарственных препаратов, так и во время их хранения и применения больными. [8]
2.1.1 Инъекции
Раствор - жидкая лекарственная форма, полученная путем растворения одного или нескольких лекарственных веществ, предназначенная для инъекционного, внутреннего или наружного применения. Инъекционные растворы с антибиотиками готовят на апирогенной воде для инъекций или изотоническом растворе натрия хлорида.
Несмотря на нестойкость водных растворов антибиотиков, поиски водорастворимых антибиотиков интенсивно продолжаются, так как такие антибиотики не инактивируются белками крови, тканей, органов и не образуют с ними антигенных комплексов.
Наряду с поисками водорастворимых антибиотиков ведутся работы по созданию микрокристаллических суспензий антибиотиков с использованием разнообразных растворителей. В частности, в качестве неводных растворителей для приготовления инъекционных растворов антибиотиков применяют пропиленгликоль, полиоксиэтиленгликоль, карбоксамид молочной кислоты и другие растворители, которые используются для получения растворов тетрациклина, хлортетрациклина, окситетрациклина, хлорамфеникола и др.
В инъекциях выпускаются пенициллины, производные нитроимидазола (метронидазол), макролиды (эритромицин, олеандомицин) и другие антибиотики. [17]
Пенициллины.
К этой группе относятся антибиотические вещества природного происхождения, имеющие гетероциклическую структуру, а также их биологически активные аналоги, полученные синтетическим или биосинтетическим путем либо в результате химических превращений природных пенициллинов.
Общие свойства:
- бактерицидное действие;
- низкая токсичность;
- хорошее распределение в организме, выведение через почки;
- широкий диапазон дозировок;
- перекрестная аллергия меду пенициллинами и, частично, цефалоспоринами;
- антимикробное действие.
Спектр активности пенициллинов достаточно широк. Они активны против стрептококков, стафилококков, гонококков, пневмококков, возбудителей дифтерии, спирохет.
Пенициллины не оказывают действие на покоящиеся микроорганизмы. В этих условиях после обработки даже высокими концентрациями антибиотика часть микробов выживает и спустя некоторое время начинает размножаться снова. В связи с этим при выборе схемы лечения необходимо учитывать время генерации бактерий. Считается, что при правильном лечении освобождение организма от возбудителя происходит на 99,9%.
Форма выпуска. Флаконы по 125, 250, 500 тысяч, 1 и 1,5 млн. ЕД.
2.1.2 Таблетки
Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, представляющая собой спрессованные одно или несколько лекарственных веществ. В таблетках выпускаются некоторые пенициллины, метронидозол, макролиды (эритромицин, эрициклин, олеандомицин), тетрациклины и другие антибиотики.
Эритромицин. Эритромицин относится к группе макролидов.
Общие свойства:
- бактериостатическое действие;
- преимущественная активность против Г"+" кокков (стрептококки, стафилококки);
- активность против небактериальных возбудителей (микоплазмы, хламидии, спирохеты);
- очень низкая токсичность;
- антимикробное действие.
Эритромицин - один из самых безопасных антибиотиков. Эритромицин удовлетворительно всасывается в ЖКТ, но пища резко снижает его биоусвояемость. Биоусвояемость существенно (более, чем в 2 раза) возрастает при применение препарата в виде таблеток и, особенно, гранул с кишечнорастворимым покрытием, а также в виде свечей.
Эритромицин избирательно подавляет синтез белка в размножающейся микробной клетке. На микробов, находящихся в фазе покоя, антибиотик действует слабо. Белками связывается на 60-80%.
Форма выпуска. Таблетки по 0,1; 0,2 и 0,25 г. Гранулы с кишечнорастворимым покрытием в пакетах по 0,125 и 0,25г.
2.1.3 Мази и линименты
Мази - это мягкая лекарственная форма, имеющая вязкую консистенцию, предназначенная для наружного применения.
Линименты - это жидкие мази.
В виде мазей и линиментов выпускают нистатин, эритромицин, ламизил, левомицетин, тетрациклин, линимент Вишневского.
Нистатин. Относится к группе противогрибковых антибиотиков. Противогрибковое действие.
Нистатин оказывает фунгистатическое, а при высоких концентрациях фунгицидное действие, подавляя рост многочисленных патогенных и сапрофитных грибов. Активность нистатина уменьшается в присутствии ионов магния, кальция, жирных кислот, глюкозы, мальтозы, лактозы и других соединений веществ. Устойчивость к нистатину in vitro развивается медленно.
Механизм действия антибиотика выяснен недостаточно. Имеются данные о том, что действие нистатина, как и других полиеновых антибиотиков, на грибы и некоторые простейшие связано с повреждением цитоплазматической мембраны и нарушением ее проницаемости, результатом чего является быстрая потеря клеткой низкомолекулярных водорастворимых веществ цитоплазмы.
Нистатиновую мазь назначают при лечении заболеваний кожи и слизистых оболочек.
Форма выпуска. Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие по 250 и 500 тыс. ЕД. Кишечнорастворимые таблетки, по 500 тыс. ЕД. Нистатиновая мазь - тубы по 5; 10; 25 и 50 г. с содержанием 100 тыс. ЕД в 1 г. мазевой основы. Свечи по 250 и 500 тыс. ЕД нистатина. [22]
Тетрациклины. Группа тетрациклинов объединяет несколько близких по химическому строению и биологическим свойствам антибиотиков.
Они характеризуются общим спектром и механизмом антимикробного действия, полной перекрестной устойчивостью, близкими фармакологическими характеристиками.
