Эффективность применения антибиотических веществ различной природы в рационах цыплят-бройлеров на фоне энзимсодержащей диеты

ВВЕДЕНИЕ 3 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10 1.1 Механизм распространения и эволюции антибиотикорезистентности в птицеводстве 10 1.2 Эффективность применения ферментных препаратов в качестве замены кормовых антибиотиков в рационах цыплят-бройлеров 11 1.3 Инновационные кормовые добавки в рационах сельскохозяйственной птицы как альтернатива кормовым антибиотикам 15 2 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 28 2.1 Материалы и методы исследования 28 2.2 Результаты экспериментальных исследований на подопытной птице 32 2.2.1 Корма и кормление подопытной птицы 32 2.2.2 Рост, развитие и продуктивные качества цыплят-бройлеров 35 2.2.3 Морфологические и биохимические показатели крови 38 2.2.4 Оценка минерального обмена в организме цыплят-бройлеров 41 2.2.5 Переваримость питательных веществ рациона подопытной птицей 43 2.2.6 Убойные качества и морфологический состав тела подопытных цыплят-бройлеров 44 2.2.7 Химический состав тканей тела 45 2.2.8 Конверсия протеина и энергии корма в тело подопытных птиц 47 2.2.9 Особенности межуточного обмена 48 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 50 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 51

1. Буяров А. В., Буяров В. С. Роль отрасли птицеводства в обеспечении продовольственной безопасности России //Вестник Курской государственной сельскохозяйственной академии. – 2020. – №. 7. – С. 84-95. 2. Каримов И. Ф., Дускаев Г. К., Левахин Г. И. Влияние растительных веществ на сигнальные молекулы quorum sensing (исследование in vitro). Животноводство и кормопроизводство, 2018 101 (3), 7-14. 3. Мирошников С. А., Канавина О. Н. Опыт оптимизации энзимсодержащих диет по минеральным веществам // Вестник Оренбургского государственного университета. 2005. №. 2-2. С. 42-43 4. Мирошников С.А., Мартыненко С.С. Стабилизирующее действие мультиэнзимной композиции на организм цыплят-бройлеров при смене состава рациона // Докл. Рос. акад. с.-х. наук. 2000. №2.- С. 47-49. 5. Распоряжение Правительства РФ от 30 марта 2019 года №604-р «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года». 6. Фисинин В. И. и др. Получение продукции птицеводства без антибиотиков с использованием перспективных программ кормления на основе пробиотических препаратов //Вопросы питания. – 2017. – Т. 86. – №. 6. 7. Фисинин В.И. Егоров И.А., Околелова Т.М., Имангулов Ш.А. Кормление сельскохозяйственной птицы, г. Сергиев Посад, 2010, 375 с. 8. Фисинин В.И., Ушаков А.С., Дускаев Г.К., Казачкова Н.М., Нуржанов Б.С., Рахматуллин Ш.Г., Левахин Г.И. Изменение иммунологических и продуктивных показателей у цыплят-бройлеров под влиянием биологически активных веществ из экстракта коры дуба. Сельскохозяйственная биология, 2018. 53 (2), 385-392. 9. Adil S, Banday T, Bhat GA, Mir MS, Rehman M. Effect of dietary supplementation of organic acids on performance, intestinal histomorphology, and serum biochemistry of broiler chicken. Vet Med Int. 2010;2010:479485. doi: 10.4061/2010/479485. Epub 2010 Jun 14. PMID: 20613998; PMCID: PMC2896631. 10. Alagawany M., Abd El-Hack M.E., Farag M.R., Sachan S., Karthik K., Dhama K. The use of probiotics as eco-friendly alternatives for antibiotics in poultry nutrition. Environ Sci Pollut Res Int., 2018, 25(11): 10611-10618 (doi: 10.1007/s11356-018-1687-x). 11. Aljumaah M.R., Alkhulaifi M.M., Abudabos A.M. In vitro Antibacterial Efficacy of Non-Antibiotic Growth Promoters in Poultry Industry. J Poult Sci. 2020, 57(1): 45-54 (doi: 10.2141/jpsa.0190042). 12. Al-Khalaifa H., Al-Nasser A., Al-Surayee T., Al-Kandari S., Al-Enzi N., Al-Sharrah T., Ragheb G., Al-Qalaf S., Mohammed A. Effect of dietary probiotics and prebiotics on the performance of broiler chickens. Poult Sci., 2019, 8(10): 4465-4479 (doi: 10.3382/ps/pez282). 13. Amerah A.M. Interactions between wheat characteristics and feed enzyme supplementation in broiler diets. Anim. Feed Sci. Tech., 2015, 199: 1–9. 14. Andersson DI, Hughes D. Microbiological effects of sublethal levels of antibiotics. Nat Rev Microbiol. 2014 Jul;12(7):465-78. doi: 10.1038/nrmicro3270. Epub 2014 May 27. PMID: 24861036. 15. Awad H.M., Kamal Y.E.S., Aziz R., Sarmidi M.R., El-Enshasy H.A. Antibiotics as microbial secondary metabolites: Production and application. J. Teknol., 2012, 59: 101–111. 16. Azad M.A.K., Sarker M., Li T., Yin J. Probiotic Species in the Modulation of Gut Microbiota: An Overview. Biomed Res Int., 2018, 8: 9478630 (doi: 10.1155/2018/9478630). 17. Bao H., She R., Liu T., Zhang Y., Peng K.S., Luo D., Yue Z., Ding Y., Hu Y., Liu W., Zhai L. Effects of pig antibacterial peptides on growth performance and intestine mucosal immune of broiler chickens. Poult Sci., 2009, 88(2): 291-7 (doi: 10.3382/ps.2008-00330). 18. Bedford M. R., Cowieson A. J. Exogenous enzymes and their effects on intestinal microbiology. Anim. Feed Sci. Technol., 2012, 173: 76–85 (doi: 10.1016/j.anifeedsci.2011.12.018). 19. Berwanger E., Nunes R.V., Pasquetti T.J., Murakami A.E., Moraes de Oliveira T.M., Bayerle D.F., Frank R. Sunflower cake with or without enzymatic complex for broiler chickens feeding. Asian-Aus. J. Anim. Sci., 2017, 30: 410–416. 20. Boeckel, T.P.V.; Glennon, E.E.; Chen, D.; Gilbert, M.; Robinson, T.P.; Grenfell, B.T.; Levin, S.A.; Bonhoeffer, S.; Laxminarayan, R. Reducing antimicrobial use in food animals. Science 2017, 357, 1350–1352. 21. Bron P.A., Van Baarlen P., Kleerebezem M. Emerging molecular insights into the interaction between probiotics and the host intestinal mucosa. Nat. Rev. Microbiol., 2011, 10: 66–78 (doi:10.1038/nrmicro2690). 22. Broom L.J. The sub-inhibitory theory for antibiotic growth promoters. Poult Sci., 2017, 96(9): 3104-3108 (doi: 10.3382/ps/pex114). 23. Broom LJ, Monteiro A, Pinon A. Recent Advances in Understanding the Influence of Zinc, Copper, and Manganese on the Gastrointestinal Environment of Pigs and Poultry. Animals (Basel). 2021 Apr 29;11(5):1276. doi: 10.3390/ani11051276. PMID: 33946674; PMCID: PMC8145729 24. Capcarova M, Weiss J, Hrncar C, Kolesarova A, Pal G. Effect of Lactobacillus fermentum and Enterococcus faecium strains on internal milieu, antioxidant status and body weight of broiler chickens. J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. (Berl), 2010, (5): e215-24 (doi: 10.1111/j.1439-0396.2010.01010). 25. Chalghoumi R., Marcq C., Thewis A., Portetelle D., Beckers Y.. Effects of feed supplementation with specific hen egg yolk antibody (immunoglobin Y) on Salmonella species cecal colonization and growth performances of challenged broiler chickens. Poult Sci., 2009, 88(10): 2081-92 (doi: 10.3382/ps.2009-00173). 26. Chattopadhyay M.K. Use of antibiotics as feed additives: a burning question. Front Microbiol., 2014, 5: 334 (doi: 10.3389/fmicb.2014.00334). 27. Cheng G., Hao H., Xie S., Wang X., Dai M., Huang L., Yuan Z. Antibiotic alternatives: the substitution of antibiotics in animal husbandry? Front Microbiol., 2014, 5: 217 (doi: 10.3389/fmicb.2014.00217). 28. Choi S. C., Ingale S. L., Kim J. S., Park Y. K., Kwon I. K., Chae B. J. Effects of dietary supplementation with an antimicrobial peptide-P5 on growth performance, nutrient retention, excreta and intestinal microflora and intestinal morphology of broilers. Animal Feed Science and Technology, 2013, 185(1-2): 78-84. 29. Chueh CC, Lin LJ, Lin WC, Huang SH, Jan MS, Chang SC, et al. Antioxidant capacity of banana peel and its modulation of Nrf2-ARE associated gene expression in broiler chickens. Ital J Anim Sci. (2019) 18:1394–103. 10.1080/1828051X.2019.1667884 30. Clavijo V., Florez M.J.V. The gastrointestinal microbiome and its association with the control of pathogens in broiler chicken production: A review. Poult Sci., 2018, 97(3): 1006-1021 (doi: 10.3382/ps/pex359). 31. Cotter P.D., Ross R.P., Hill C. Bacteriocins - a viable alternative to antibiotics? Nat Rev Microbiol., 2013, 11(2): 95-105 (doi: 10.1038/nrmicro2937). 32. Dai D., Qiu K., Zhang H.J., Wu S.G., Han Y.M., Wu Y.Y., Qi G.H., Wang J. Organic Acids as Alternatives for Antibiotic Growth Promoters Alter the Intestinal Structure and Microbiota and Improve the Growth Performance in Broilers. Front Microbiol, 2021, 11: 618144 (doi: 10.3389/fmicb.2020.618144). 33. Daneshmand A., Kermanshahi H., Sekhavati M.H., Javadmanesh A., Ahmadian M. Antimicrobial peptide, cLF36, affects performance and intestinal morphology, microflora, junctional proteins, and immune cells in broilers challenged with E. coli. Sci Rep., 2019, 9(1): 14176 (doi: 10.1038/s41598-019-50511-7). 34. Daneshmand A., Kermanshahi H., Sekhavati M.H., Javadmanesh A., Ahmadian M., Alizadeh M., Aldawoodi A. Effects of cLFchimera peptide on intestinal morphology, integrity, microbiota, and immune cells in broiler chickens challenged with necrotic enteritis. Sci Rep, 2020, 10(1): 17704 (doi: 10.1038/s41598-020-74754-x). 35. Danisco Animal Nutrition. Feed enzymes in poultry production -past, present and future // International Poultry Production. 2014. P. 1-3. 36. Davis M.F., Price L.B., Liu C.M., Silbergeld E.K. An ecological perspective on U.S. industrial poultry production: the role of anthropogenic ecosystems on the emergence of drug-resistant bacteria from agricultural environments. Curr Opin Microbiol., 2011, 14(3): 244-50 (doi: 10.1016/j.mib.2011.04.003). 37. Diaz-Sanchez S., D'Souza D., Biswas D., Hanning I. Botanical alternatives to antibiotics for use in organic poultry production. Poult Sci., 2015, 94(6): 1419-30 (doi: 10.3382/ps/pev014). 38. Domingo-Calap P., Georgel P., Bahram S. Back to the future: bacteriophages as promising therapeutic tools. HLA., 2016, 87(3): 133-40 (doi: 10.1111/tan.12742). 39. Dominguez-Negrete A, Gomez-Rosales S, Angeles ML, et al. Effect of the Addition of Humic Substances as Growth Promoter in Broiler Chickens Under Two Feeding Regimens. Animals (Basel). 2019;9(12):1101. Published 2019 Dec 9. doi:10.3390/ani9121101 40. Duskaev G. K., Levahin G. I., Korolyov V. L., Sirazetdinov F. H. Ispol'zovanie probiotikov i rastitel'nyh ekstraktov dlya uluchsheniya produktivnosti zhvachnyh zhivotnyh (obzor). ZHivotnovodstvo i kormoproizvodstvo, 2019, 102(1): 136-148 (doi: 10.33284/2658-3135-102-1-136). (in Russ.). 41. FAO (Food and Agriculture Organization of the United Nations). Meat Market Review—Overview of Global Meat Market Developments in 2019. 2020. Available online: http://www.fao.org/publications/card/es/c/CA8819EN/ (accessed on 10 January 2021). 42. FAO. 2021. Meat market review: Overview of global meat market developments in 2020, March 2021. Rome. Previous reports are available at http://www.fao.org/economic/est/est-commodities/meat/meat-and-meat-products-update/en/ 43. Feye KM, Swaggerty CL, Kogut MH, Ricke SC, Piva A, Grilli E. The biological effects of microencapsulated organic acids and botanicals induces tissue-specific and dose-dependent changes to the Gallus gallus microbiota. BMC Microbiol. 2020 Nov 2;20(1):332. doi: 10.1186/s12866-020-02001-4. PMID: 33138790; PMCID: PMC7607615.. 44. Gadde U., Kim W.H., Oh S.T., Lillehoj H.S. Alternatives to antibiotics for maximizing growth performance and feed efficiency in poultry: a review. Anim Health Res Rev., 2017, 18(1): 26-45 (doi: 10.1017/S1466252316000207). 45. Ge H., Hu M., Zhao G., Du Y., Xu N., Chen X., Jiao X. The "fighting wisdom and bravery" of tailed phage and host in the process of adsorption. Microbiol Res., 2020, 230: 126344 (doi: 10.1016/j.micres.2019.126344). 46. Gillings, M., Gaze, W., Pruden, A. et al. Using the class 1 integron-integrase gene as a proxy for anthropogenic pollution. ISME J 9, 1269–1279 (2015). https://doi.org/10.1038/ismej.2014.226 47. Gou M, Hu HW, Zhang YJ, Wang JT, Hayden H, Tang YQ, He JZ. Aerobic composting reduces antibiotic resistance genes in cattle manure and the resistome dissemination in agricultural soils. Sci Total Environ. 2018 Jan 15;612:1300-1310. doi: 10.1016/j.scitotenv.2017.09.028. Epub 2017 Sep 8. PMID: 28898936. 48. Goualie B. G., Ouattara H. G., Akpa E. E., Quessends N. K., Bakayoko S., Niamke S. L., Dosso M. Occurrence of multidrug resistance in Campylobacter from Ivorian poultry and analysis of bacterial response to acid shock. Food Sci. Biotechnol., 2014, 23: 1185–1191. 49. Goutard F.L., Bordier M., Calba C., Erlacher-Vindel E., Gochez D., de Balogh K., Benigno C., Kalpravidh W., Roger F., Vong S. Antimicrobial policy interventions in food animal production in South East Asia. BMJ., 2017, 358: j3544 (doi: 10.1136/bmj.j3544). 50. Gruel G., Sellin A., Riveiro H., Pot M., Breurec S., Guyomard-Rabenirina S., Talarmin A., Ferdinand S. Antimicrobial use and resistance in Escherichia coli from healthy food-producing animals in Guadeloupe. BMC Vet Res., 2021, 17(1): 116 (doi: 10.1186/s12917-021-02810-3). 51. Hoelzer K, Wong N, Thomas J, Talkington K, Jungman E, Coukell A. Antimicrobial drug use in food-producing animals and associated human health risks: what, and how strong, is the evidence? BMC Vet Res. 2017 Jul 4;13(1):211. doi: 10.1186/s12917-017-1131-3. PMID: 28676125; PMCID: PMC5496648. 52. Hosain M.Z., Kabir S.M.L., Kamal M.M. Antimicrobial uses for livestock production in developing countries. Vet World., 2021, 14(1): 210-221 (doi: 10.14202/vetworld.2021.210-221). 53. Hriouech S, Akhmouch AA, Tanghort M, Chefchaou H, Mzabi A, Chami N, Remmal A. In Vitro and In Vivo Comparison of Changes in Antibiotics Susceptibility of E. coli and Chicken's Intestinal Flora after Exposure to Amoxicillin or Thymol. Vet Med Int. 2020 Jul 7;2020:8824008. doi: 10.1155/2020/8824008. PMID: 32724506; PMCID: PMC7364206. 54. Huang C.M., Lee T.T. Immunomodulatory effects of phytogenics in chickens and pigs - A review. Asian-Australas J Anim Sci., 2018, 31(5): 617-627 (doi: 10.5713/ajas.17.0657). 55. Hussein M.A., Rehan I.F., Rehan A.F., Eleiwa N.Z., Abdel-Rahman M.A.M., Fahmy S.G., Ahmed AS, Youssef M, Diab HM, Batiha GE, Alrashood ST, Khan HA, Shanab O, Ahmed E., Hassan H., Elnagar A., Elkelish A., Hesham A.E., Maky M.A.. Egg Yolk IgY: A Novel Trend of Feed Additives to Limit Drugs and to Improve Poultry Meat Quality. Front Vet Sci., 2020, 7: 350 (doi: 10.3389/fvets.2020.00350). 56. Huyghebaert G, Ducatelle R, Van Immerseel F. An update on alternatives to antimicrobial growth promoters for broilers. Vet J. 2011 Feb;187(2):182-8. doi: 10.1016/j.tvjl.2010.03.003. Epub 2010 Apr 9. PMID: 20382054. 57. Ivanishcheva A.P., Sizova E.A. The environmental-biology aspects of use of chitosan and ultrafine particles of copper and iron in the nutrition of broiler chickens / IOP Conference Series: Earth and Environmental Science, 2021, 624(1): 12184 (DOI: 10.1088/1755-1315/624/1/012184). 58. J Tejeda O, K Kim W. Role of Dietary Fiber in Poultry Nutrition. Animals (Basel), 2021, 11(2): 461 (doi: 10.3390/ani11020461). 59. Johnson R. P., Gyles C. L., Huff W. E., Ojha S., Huff G. R., Rath N. C., et al. Bacteriophages for prophylaxis and therapy in cattle, poultry and pigs.Anim. Health Res. Rev., 2008, 9: 201–215 (doi: 10.1017/S1466252308001576). 60. Karczmarczyk M., Walsh C., Slowey R., Leonard N., Fanning S. Molecular characterization of multidrug-resistant Escherichia coli isolates from Irish cattle farms. Appl Environ Microbiol., 2011, 77(20): 7121-7 (doi: 10.1128/AEM.00601-11). 61. Kiarie E., Romero L. F., Nyachoti C. M. The role of added feed enzymes in promoting gut health in swine and poultry // Nutr. Res. Rev. 2013. V. 26. P. 71–88. 62. Kikusato M. Phytobiotics to improve health and production of broiler chickens: functions beyond the antioxidant activity. Anim Biosci., 2021, 34(3): 345-353 (doi: 10.5713/ab.20.0842). 63. Klein, E.Y.; Van Boeckel, T.P.; Martinez, E.M.; Pant, S.; Gandra, S.; Levin, S.A.; Goossens, H.; Laxminarayan, R. Global increase and geographic convergence in antibiotic consumption between 2000 and 2015. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2018, 115, E3463–E3470 64. Krauze M., Cendrowska-Pinkosz M., Matusevicius P., Stepniowska A., Jurczak P., Ognik K. The Effect of Administration of a Phytobiotic Containing Cinnamon Oil and Citric Acid on the Metabolism, Immunity, and Growth Performance of Broiler Chickens. Animals (Basel), 2021, 11(2): 399 (doi: 10.3390/ani11020399). 65. Kumar P., Kizhakkedathu J.N., Straus S.K. Antimicrobial Peptides: Diversity, Mechanism of Action and Strategies to Improve the Activity and Biocompatibility In Vivo. Biomolecules, 2018, 8(1): 4 (doi: 10.3390/biom8010004). 66. Kvan OV, Rusakova EA, Sizencov AN, Kataev VYA. Vliyanie probioticheskih preparatov na soderzhanie toksichnyh elementov v tele laboratornyh zhivotnyh. Vestnik Orenburgskogo gosudarstvennogo universiteta, 2014, 6 (167): 64-66 (in Russ.). 67. Lazzaro B.P., Zasloff M., Rolff J. Antimicrobial peptides: Application informed by evolution. Science, 2020, 368(6490): eaau5480 (doi: 10.1126/science.aau5480). 68. Lekshmi M, Ammini P, Kumar S, Varela MF. The Food Production Environment and the Development of Antimicrobial Resistance in Human Pathogens of Animal Origin. Microorganisms. 2017 Mar 14;5(1):11. doi: 10.3390/microorganisms5010011. PMID: 28335438; PMCID: PMC5374388. 69. Letarov A.V., Kulikov E.E. Adsorption of Bacteriophages on Bacterial Cells. Biochemistry, 2017, 82(13): 1632-1658 (doi: 10.1134/S0006297917130053). 70. Li J., Koh J.J., Liu S., Lakshminarayanan R., Verma C.S., Beuerman R.W. Membrane Active Antimicrobial Peptides: Translating Mechanistic Insights to Design. Front Neurosci., 2017, 11: 73 (doi: 10.3389/fnins.2017.00073). 71. Liu Y., Zhang J., Wang S., Guo Y., He T., Zhou R. A Novel Adjuvant "Sublancin" Enhances Immune Response in Specific Pathogen-Free Broiler Chickens Inoculated with Newcastle Disease Vaccine. J Immunol Res., 2019, 1: 1016567 (doi: 10.1155/2019/1016567). 72. Luoma A, Markazi A, Shanmugasundaram R, Murugesan GR, Mohnl M, Selvaraj R. Effect of synbiotic supplementation on layer production and cecal Salmonella load during a Salmonella challenge. Poult Sci, 2017, 96(12): 4208-4216 (doi: 10.3382/ps/pex251). 73. Lutful Kabir S.M. The role of probiotics in the poultry industry. Int J Mol Sci, 2009, 10(8): 3531-46 (doi: 10.3390/ijms10083531). 74. Manzetti S, Ghisi R. The environmental release and fate of antibiotics. Mar Pollut Bull., 2014, 79(1-2): 7-15 (doi: 10.1016/j.marpolbul.2014.01.005). 75. Martel J., Ojcius D.M., Ko Y.F., Young J.D. Phytochemicals as Prebiotics and Biological Stress Inducers. Trends Biochem Sci. 2020, 45(6): 462-471 (doi: 10.1016/j.tibs.2020.02.008). 76. Matsuzaki K. Membrane Permeabilization Mechanisms. Adv Exp Med Biol, 2019, 1117: 9-16 (doi: 10.1007/978-981-13-3588-4_2). 77. McKnight LL, Peppler W, Wright DC, Page G, Han Y. A blend of fatty acids, organic acids, and phytochemicals induced changes in intestinal morphology and inflammatory gene expression in coccidiosis-vaccinated broiler chickens. Poult Sci. 2019 Oct 1;98(10):4901-4908. doi: 10.3382/ps/pez241. PMID: 31064006; PMCID: PMC6748706. 78. Mehdi Y., Letourneau-Montminy M.P., Gaucher M.L., Chorfi Y., Suresh G., Rouissi T., Brar S.K., Cote C., Ramirez A.A., Godbout S. Use of antibiotics in broiler production: Global impacts and alternatives. Anim Nutr., 2018, 4(2): 170-178 (doi: 10.1016/j.aninu.2018.03.002). 79. Micciche A.C., Foley S.L., Pavlidis H.O., McIntyre D.R., Ricke S.C. A Review of Prebiotics Against Salmonella in Poultry: Current and Future Potential for Microbiome Research Applications. Front Vet Sci, 2018, 5: 191 (doi: 10.3389/fvets.2018.00191). 80. Mohammadagheri N, Najafi R, Najafi G. Effects of dietary supplementation of organic acids and phytase on performance and intestinal histomorphology of broilers. Vet Res Forum. 2016 Summer;7(3):189-195. Epub 2016 Sep 15. PMID: 27872714; PMCID: PMC5094164. 81. Mohammadigheisar M., Kim I. H., Phytobiotics in poultry and swine nutrition – a review. Italian Journal of Animal Science, 17: 1-8 (doi: 10.1080/1828051X.2017.1350120). 82. Mohammed AA, Jiang S, Jacobs JA, Cheng HW. Effect of a synbiotic supplement on cecal microbial ecology, antioxidant status, and immune response of broiler chickens reared under heat stress. Poult Sci, 2019, 98(10): 4408-4415 (doi: 10.3382/ps/pez246. PMID: 31065700). 83. Muaz K., Riaz M., Akhtar S., Park S., Ismail A. Antibiotic Residues in Chicken Meat: Global Prevalence, Threats, and Decontamination Strategies: A Review. J. Food Prot., 2018, 81(4): 619-627 (doi: 10.4315/0362-028X.JFP-17-086). 84. Munita J.M., Arias C.A. Mechanisms of Antibiotic Resistance. Microbiol Spectr., 2016, 4(2): 10.1128/microbiolspec (doi: 10.1128/microbiolspec.VMBF-0016-2015). 85. Murugesan G.R., Syed B., Haldar S., Pender C. Phytogenic Feed Additives as an Alternative to Antibiotic Growth Promoters in Broiler Chickens. Front Vet Sci., 2015, 2: 21 (doi: 10.3389/fvets.2015.00021). 86. Nezhad, Y.E., Gale-Kandi, J.G., Farahvash, T. and Yeganeh, A.R. Effect ofcombination of citric acid and microbial phytase on digestibility of calcium, phosphorus andmineralization parameters of tibia bone in broiler. African Journal of Biotechnology, 2011, 10: 15089-15093 87. Nguyen S., Baker K., Padman B.S., Patwa R., Dunstan R.A., Weston T.A., Schlosser K., Bailey B., Lithgow T., Lazarou M., et al. Bacteriophage transcytosis provides a mechanism to cross epithelial cell layers. Med. Biol., 2017, 8(6): e01874-17 (doi: 10.1128/mBio.01874-17). 88. Oakley B.B., Kogut M.H. Spatial and temporal changes in the broiler chicken cecal and fecal microbiomes and correlations of bacterial taxa with cytokine gene expression. Front. Vet. Sci, 2016, 3:11 (doi: 10.3389/fvets.2016.00011). 89. Orlowski S., Flees J., Greene E.S., Ashley D., Lee S.O., Yang F.L., Owens C.M., Kidd M., Anthony N., Dridi S. Effects of phytogenic additives on meat quality traits in broiler chickens1. J Anim Sci., 2018, 96(9): 3757-3767 (doi: 10.1093/jas/sky238). 90. Orndorff P.E. Use of bacteriophage to target bacterial surface structures required for virulence: a systematic search for antibiotic alternatives. Curr Genet., 2016, 62(4): 753-757 (doi:10.1007/s00294-016-0603-5). 91. Oso AO, Suganthi RU, Reddy GBM, Malik PK, Thirumalaisamy G, Awachat VB, Selvaraju S, Arangasamy A, Bhatta R. Effect of dietary supplementation with phytogenic blend on growth performance, apparent ileal digestibility of nutrients, intestinal morphology, and cecal microflora of broiler chickens. Poult Sci. 2019 Oct 1;98(10):4755-4766. doi: 10.3382/ps/pez191. PMID: 30951593 92. Page SW, Gautier P. Use of antimicrobial agents in livestock. Rev Sci Tech. 2012 Apr;31(1):145-88. doi: 10.20506/rst.31.1.2106. PMID: 22849274. 93. Park Y.H., Hamidon F., Rajangan C., Soh K.P., Gan C.Y., Lim T.S., Abdullah W.N., Liong M.T. Application of Probiotics for the Production of Safe and High-quality Poultry Meat. Korean J Food Sci Anim Resour., 2016, 36(5): 567-576 (doi: 10.5851/kosfa.2016.36.5.567). 94. Patel R, DuPont HL. New approaches for bacteriotherapy: prebiotics, new-generation probiotics, and synbiotics. Clin Infect Dis, 2015, 60 (2): S108-21 (doi: 10.1093/cid/civ177). 95. Perry J.A., Wright G.D. The antibiotic resistance "mobilome": searching for the link between environment and clinic // Front Microbiol. 2013. V. 4. P. 1 - 7. 96. Polycarpo G.V., Andretta I., Kipper M., Cruz-Polycarpo V.C., Dadalt J.C., Rodrigues P.H.M., Albuquerque R. Meta-analytic study of organic acids as an alternative performance-enhancing feed additive to antibiotics for broiler chickens. Poult Sci., 2017, 96(10): 3645-3653 (doi: 10.3382/ps/pex178). 97. Poole T., Sheffield C. Use and misuse of antimicrobial drugs in poultry and livestock: mechanisms of antimicrobial resistance Pak. Vet. J., 2013, 33: 266-271. 98. Ravindran V. Feed enzymes: the science, practice, and metabolic realities. J. Appl. Poult. Res., 2013, 22: 628–636. 99. Rehan I.F., Youssef M., Abdel-Rahman M.A.M, Fahmy S.G., Ahmed E., Ahmed A.S., Maky M.A., Diab H.M., Shanab O., Alkahtani S., Abdel-Daim M.M., Hassan H., Rehan A.F., Hussien M.A., Eleiwa N.Z., Elnagar A., Abdeen A., Hesham A.E. The Impact of Probiotics and Egg Yolk IgY on Behavior and Blood Parameters in a Broiler Immune Stress Model. Front Vet Sci., 2020, 7: 145 (doi: 10.3389/fvets.2020.00145). 100. Ricke S.C. Impact of prebiotics on poultry production and food safety. Yale J. Biol. Med, 2018, 91: 151–159. 101. Ricke S.C., Lee S.I., Kim S.A., Park S.H., Shi Z. Prebiotics and the poultry gastrointestinal tract microbiome. Poult Sci, 2020, 99(2): 670-677 (doi: 10.1016/j.psj.2019.12.018). 102. Rios A.C., Moutinho C.G., Pinto F.C., Del Fiol F.S., Chaud M.V. Alternatives to overcoming bacterial resistances: state-of-the-art // Microbiol Res. 2016. V. 191. P. 51–80. 103. Roth N., Kasbohrer A., Mayrhofer S., Zitz U., Hofacre C., Domig K.J. The application of antibiotics in broiler production and the resulting antibiotic resistance in Escherichia coli: A global overview. Poult Sci., 2019, 98(4): 1791-1804 (doi:10.3382/ps/pey539). 104. Rudramurthy G.R., Swamy M.K., Sinniah U.R., Ghasemzadeh A. Nanoparticles: Alternatives Against Drug-Resistant Pathogenic Microbes. Molecules, 2016, 21(7): 836 (doi: 10.3390/molecules21070836). 105. Shanmugasundaram R, Mortada M, Cosby DE, Singh M, Applegate TJ, Syed B, Pender CM, Curry S, Murugesan GR, Selvaraj RK. Synbiotic supplementation to decrease Salmonella colonization in the intestine and carcass contamination in broiler birds. PLoS One, 2019, 14(10): e0223577 (doi: 10.1371/journal.pone.0223577). 106. Sizova E. A., Belyatskaya Y. N., Miroshnikov S. A. Comparative study of efficiency and safety of using of different zinc and copper sources in broiler chicken feeding for poultry meat production //IOP Conference Series: Earth and Environmental Science. – IOP Publishing, 2021. – Т. 624. – №. 1. – С. 012044. 107. Sizova Е.А., Korolev V.L., Makaev Sh.A., Miroshnikova E.P., Shakhov V.A. Mоrphological and biochemical blood parameters in broilers at correction with dietary copper salts and nanoparticles. Sel’skokhozyaistvennayabiologiya, 2016, V. 51, 6, pp. 903-911 doi: 10.15389/agrobiology.2016.6.903eng 108. Sizova Е.А., Miroshnikov S.А., Lebedev S.V., КudashevaА.V., Ryabov N.I. To the development of innovative mineral additives based on alloy of Fe and Co antagonists as an example. Sel’skokhozyaistvennaya biologiya, 2016, V. 51, 4, pp. 553-562 doi: 10.15389/agrobiology.2016.4.553eng 109. Slizewska K, Markowiak-Kopec P, Zbikowski A, Szeleszczuk P. The effect of synbiotic preparations on the intestinal microbiota and her metabolism in broiler chickens. Sci Rep, 2020, 10(1): 4281 (doi: 10.1038/s41598-020-61256-z). 110. Sohail M., Hume M., Byrd J., Nisbet D., Ijaz A., Sohail A., Shabbir M., Rehman H. Effect of supplementation of prebiotic mannan-oligosaccharides and probiotic mixture on growth performance of broilers subjected to chronic heat stress. Poult. Sci., 2012, 91: 2235-2240. 111. Storms Z.J., Sauvageau D. Modeling tailed bacteriophage adsorption: Insight into mechanisms. Virology, 2015, 485: 355-62 (doi: 10.1016/j.virol.2015.08.007). 112. Suliman G.M., Alowaimer A.N., Al-Mufarrej S.I., Hussein E.O.S., Fazea E.H., Naiel M.A.E., Alhotan R.A., Swelum A.A. The effects of clove seed (Syzygium aromaticum) dietary administration on carcass characteristics, meat quality, and sensory attributes of broiler chickens. Poult Sci., 2021, 100(3)100904 (doi: 10.1016/j.psj.2020.12.009). 113. Suresh G., Das R.K., Kaur Brar S., Rouissi T., Avalos Ramirez A., Chorfi Y., Godbout S. Alternatives to antibiotics in poultry feed: molecular perspectives. Crit Rev Microbiol. 2018, 44(3): 318-335 (doi: 10.1080/1040841X.2017.1373062). 114. Svihus B., Choct M., Classen H.L. Function and nutritional roles of the avian caeca: a review. World's Poult. Sci. J, 2013, 69: 249–263. 115. Swaggerty CL, He H, Genovese KJ, Callaway TR, Kogut MH, Piva A, Grilli E. A microencapsulated feed additive containing organic acids, thymol, and vanillin increases in vitro functional activity of peripheral blood leukocytes from broiler chicks. Poult Sci. 2020 Jul;99(7):3428-3436. doi: 10.1016/j.psj.2020.03.031. Epub 2020 Apr 15. PMID: 32616236; PMCID: PMC7597814. 116. Tabashsum Z., Peng M., Alvarado-Martinez Z., Aditya A., Bhatti J., Romo PB., Young A., Biswas D. Competitive reduction of poultry-borne enteric bacterial pathogens in chicken gut with bioactive Lactobacillus casei. Sci Rep., 2020, 10(1): 16259 (doi: 10.1038/s41598-020-73316-5). 117. Tamilzarasan, K.B., Dinakaran, A., Selvaraju, G., Dorairajan, N. Efficacy of egg yolk immunoglobulin (IgY) against enteric pathogens of poultry. Indian Journal of Veterinary and Animal Sciences Research, 2009, 5: 264-268. 118. Tang KL, Caffrey NP, Nobrega DB, Cork SC, Ronksley PE, Barkema HW, Polachek AJ, Ganshorn H, Sharma N, Kellner JD, Ghali WA. Restricting the use of antibiotics in food-producing animals and its associations with antibiotic resistance in food-producing animals and human beings: a systematic review and meta-analysis. Lancet Planet Health. 2017 Nov;1(8):e316-e327. doi: 10.1016/S2542-5196(17)30141-9. Erratum in: Lancet Planet Health. 2017 Dec;1(9):e359. PMID: 29387833; PMCID: PMC5785333.6. 119. Teng P.Y., Kim W.K. Review: roles of prebiotics in intestinal ecosystem of broilers. Front. Vet. Sci, 2018, 5: 245 (doi: 10.3389/fvets.2018.00245). 120. Tien YC, Li B, Zhang T, Scott A, Murray R, Sabourin L, Marti R, Topp E. Impact of dairy manure pre-application treatment on manure composition, soil dynamics of antibiotic resistance genes, and abundance of antibiotic-resistance genes on vegetables at harvest. Sci Total Environ. 2017 Mar 1;581-582:32-39. doi: 10.1016/j.scitotenv.2016.12.138. Epub 2017 Jan 8. PMID: 28076772. 121. Tiseo K, Huber L, Gilbert M, Robinson TP, Van Boeckel TP. Global Trends in Antimicrobial Use in Food Animals from 2017 to 2030. Antibiotics (Basel). 2020 Dec 17;9(12):918. doi: 10.3390/antibiotics9120918. PMID: 33348801; PMCID: PMC7766021. 122. Valenzuela-Grijalva N.V., Pinelli-Saavedra A., Muhlia-Almazan A., Dominguez-Diaz D., Gonzalez-Rios H. Dietary inclusion effects of phytochemicals as growth promoters in animal production. J Anim Sci Technol., 2017, 59: 8 (doi: 10.1186/s40781-017-0133-9). 123. Van Boeckel TP, Brower C, Gilbert M, Grenfell BT, Levin SA, Robinson TP, Teillant A, Laxminarayan R. Global trends in antimicrobial use in food animals. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 May 5;112(18):5649-54. doi: 10.1073/pnas.1503141112. Epub 2015 Mar 19. PMID: 25792457; PMCID: PMC4426470. 124. Volozhantsev N.V., Verevkin V.V., Bannov V.A., Myakinina V.P., Zhilenkov E.L. The genome sequence and proteome of bacteriophage Phicpv1 virulent for clostridium perfringens // Virus Res. 2011. V. 155. P. 433–439. 125. Wang J., Su S., Pender C., Murugesan R., Syed B., Kim W.K. Effect of a Phytogenic Feed Additive on Growth Performance, Nutrient Digestion, and Immune Response in Broiler-Fed Diets with Two Different Levels of Crude Protein. Animals (Basel). 2021, 11(3): 775 (doi: 10.3390/ani11030775). 126. Wang S., Zeng X., Yang Q., Qiao S. Antimicrobial Peptides as Potential Alternatives to Antibiotics in Food Animal Industry. Int J Mol Sci, 2016, 17(5): 603 (doi: 10.3390/ijms17050603). 127. Wang S., Zeng X.F., Wang Q.W., Zhu J.L., Peng Q., Hou C.L., Thacker P., Qiao S.Y. The antimicrobial peptide sublancin ameliorates necrotic enteritis induced by Clostridium perfringens in broilers. J. Anim. Sci., 2015, 93: 4750–4760 (doi: 10.2527/jas.2015-9284). 128. Wang Y, Li J, Xie Y, Zhang H, Jin J, Xiong L, Liu H. Effects of a probiotic-fermented herbal blend on the growth performance, intestinal flora and immune function of chicks infected with Salmonella pullorum. Poult Sci. 2021 Apr 15;100(7):101196. doi: 10.1016/j.psj.2021.101196. Epub ahead of print. PMID: 34111611. 129. Wen L.F., He J.G. Dose-response effects of an antimicrobial peptide, a cecropin hybrid, on growth performance, nutrient utilisation, bacterial counts in the digesta and intestinal morphology in broilers. Br J Nutr. 2012, 108(10): 1756-63 (doi: 10.1017/S0007114511007240). 130. Wen, J., Sun, J., Zhou, X., & Li, W. Effects of Enterococcus faecium on growth performance, immune and antioxidant function of piglets. Acta Agriculturae Zhejiangensis, 2011, 23(1): 70-73. 131. Wernicki A., Nowaczek A., Urban-Chmiel R. Bacteriophage therapy to combat bacterial infections in poultry. Virol J., 2017, 14(1) :179 (doi: 10.1186/s12985-017-0849-7). 132. Windisch W., Schedle K., Plitzner C., Kroismayr A. Use of phytogenic products as feed additives for swine and poultry. J Anim Sci., 2008, 86: E140-8 (doi: 10.2527/jas.2007-0459). 133. Woolhouse M, Ward M, van Bunnik B, Farrar J. Antimicrobial resistance in humans, livestock and the wider environment. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2015 Jun 5;370(1670):20140083. doi: 10.1098/rstb.2014.0083. PMID: 25918441; PMCID: PMC4424433. 134. World Health Organization. (?2019)?. WHO list of critically important antimicrobials for human medicine (?WHO CIA list)?. World Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/325036. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO 135. Xu Y., Li X., Jin L., Zhen Y., Lu Y., Li S., You J., Wang L. Application of chicken egg yolk immunoglobulins in the control of terrestrial and aquatic animal diseases: a review. Biotechnol Adv., 2011, 29(6): 860-8 (doi: 10.1016/j.biotechadv.2011.07.003). 136. Zbikowski A, Pawlowski K, Slizewska K, Dolka B, Nerc J, Szeleszczuk P. Comparative Effects of Using New Multi-Strain Synbiotics on Chicken Growth Performance, Hematology, Serum Biochemistry and Immunity. Animals (Basel), 2020, 10(9):1555 (doi: 10.3390/ani10091555). 137. Zeng Y., Wang Z., Zou T., Chen J., Li G., Zheng L., Li S., You J. Bacteriophage as an Alternative to Antibiotics Promotes Growth Performance by Regulating Intestinal Inflammation, Intestinal Barrier Function and Gut Microbiota in Weaned Piglets. Front Vet Sci., 2021, 8: 623899 (doi: 10.3389/fvets.2021.623899). 138. Zhang J., Li Z., Cao Z., Wang L., Li X., Li S., et al. Bacteriophages as antimicrobial agents against major pathogens in swine: a review. J. Anim. Sci. Biotechnol., 2015, 6: 39 (doi: 10.1186/s40104-015-0039-7). 139. Zhang L.J., Parente J., Harris S.A., Woods D.E., Hancock R., Fallal T.J. Antimicrobial peptide therapeutics for cystic fibrosis. Antimicrob. Agents Chemother., 2005, 49: 2921–2927 (doi: 10.1128/AAC.49.7.2921-2927.2005). 140. Zhang YJ, Hu HW, Chen QL, Singh BK, Yan H, Chen D, He JZ. Transfer of antibiotic resistance from manure-amended soils to vegetable microbiomes. Environ Int. 2019 Sep; 130:104912. doi: 10.1016/j.envint.2019.104912. Epub 2019 Jun 17. PMID: 31220751. 141. Zhang YJ, Hu HW, Gou M, Wang JT, Chen D, He JZ. Temporal succession of soil antibiotic resistance genes following application of swine, cattle and poultry manures spiked with or without antibiotics. Environ Pollut. 2017 Dec;231(Pt 2):1621-1632. doi: 10.1016/j.envpol.2017.09.074. Epub 2017 Sep 28. PMID: 28964602.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРАТЫ 1.1 Механизм распространения и эволюции антибиотикорезистентности в птицеводстве Формирование резистентности представляет собой естественный биологический процесс, нерациональное использование антибактериальных средств при выращивании продуктивных животных приводит к ускорению данного процесса. Кормовые АБ вводят в рацион в виде различных смесей, таким образом микробиом птицы подвергается множественному давлению различных молекулярных механизмов развития устойчивости (Davis M.F., 2011). В основе резистентности лежат три процесса: физиологическая адаптация, мутация и передача генов устойчивости. Вертикальный перенос генов возникает среди существующей популяции устойчивых к фенотипу бактерий, в таком случае генетические мутации в бактериальном геноме передаются от родительских к дочерним клеткам, например, устойчивость к фторхинолонам и оксазолидинонам (Munita J.M. and Arias C.A., 2016). Горизонтальный перенос генов способствует быстрому обмену детерминантами устойчивости между различными бактериальными линиями через хозяев и окружающую среду (Woolhouse M., et al., 2015). Осуществляется с помощью мобильных генетических элементов, таких как плазмиды, интегразы и транспозоны (Karczmarczyk M. et al., 2011). Молекулярные основы формирования лекарственной устойчивости включают в себя 4 механизма: энзиматическая модификация АБ; изменение сайтов связывания молекулы-мишени действия АБ; регуляция активности оттока АБ из клетки бактерий; снижение проницаемости бактериальной мембраны (Lekshmi M. et al., 2017). Использование молекулярных, геномных и метагеномных методов позволяет отслеживать циркуляцию резистентных генов и штаммов. Одним из основных источников мультирезистентных бактерий являются животноводческие комплексы, при внесение биологических отходов сельскохозяйственных животных, происходит попадание резистентных генов в почву (Zhang Y.J. et al., 2017). Установлено, что процесс компостирования навоза значительно снижает уровень резистентных генов (Gou M. et al., 2018), но нельзя полностью исключить риск переноса генетических детерминант устойчивости в почву (Zhang Y.J. et al., 2019). Из-за высокого содержания мобильных генетических элементов, таких как плазмиды широкого круга хозяев и интегроны класса 1, в отходах сельскохозяйственных животных, происходит горизонтальный перенос генов между бактериями, содержащимися в навозе и почвенными аборигенными микроорганизмами (Gillings M. et al., 2015). Таким образом, в процессе выращивание сельскохозяйственных животных, в том числе птицы, происходит распространение генетических детерминант устойчивости в агроэкосистемах (Zhang Y.J. et al., 2019). Применение противомикробных препаратов в птицеводстве позволяет устойчивым бактериям и генам резистентности распространятся через пищевую цепь от сельскохозяйственных животных к людям. А в условиях торговли продукцией животноводства на международном уровне, происходит распространение резистентных микроорганизмов через продукты питания между странами. Масштабы данной проблемы демонстрируют тот факт, что необходимы новые подходы для предотвращения антибиотикорезистености. 1. 2 Эффективность применения ферментных препаратов в качестве замены кормовых антибиотиков в рационах цыплят-бройлеров В настоящее время применение антибиотических препаратов в качестве стимуляторов роста воспринимается негативно, так как патогенные микроорганизмы сформировали различные механизмы антибиотикорезистентности, легко распространяющиеся в микробных сообществах (Perry J.A. and Wright G.D, 2013). Поэтому поиск доступных альтернатив повышения продуктивности птицы является актуальной задачей. Кормовые энзимы образуются как продукт ферментации грибов и бактерий. В течение последних десятилетий широко используются в кормах для птицы и включают в себя различные классы, такие как, фитаза, карбогидраза (ксиланаза, целлюлаза, ?-галактозидаза, ?-маннаназа, ?-амилаза и пектиназа) и протеаза (Danisco Animal Nutrition, 2014). Доказано, влияние различных кормовых ферментов на увеличение продуктивности и эффективности конверсии корма у домашней птицы (Kiarie E. et al., 2013) Потенциал использования кормовых ферментов для улучшения продуктивности домашней птицы в качестве альтернативы антибиотикам, весьма значителен. В настоящее время общепризнано, что экзогенные ферменты действуют на антипитательные факторы (Cheng G. et al., 2014). Для достижения высокого генетического потенциала современных высокопродуктивных кроссов птицы, требуется полное соответствие питательности кормов и потребности животных в нутриентах. Исходя из экономической целесообразности с учётом стоимости кормовых ингредиентов, производители вынуждены использовать более дешёвые и доступные компоненты. Недостатком является наличие в составе высокого количества антипитательных факторов: арабиноксиланы, целлюлоза, ?-глюканы, олигосахариды, эруковая кислота, глюкозинолат, фитат и т.д. (Danisco Animal Nutrition, 2014). Одним из рациональных путей преодоления сложившейся ситуации является применение мульти- и моноэнзимных препаратов в рационах цыплят-бройлеров. Механизм антипитательного действия некрахмалистых полисахаридов (НП) заключается в их вязкой природе. Увеличение объема и вязкости кишечного содержимого снижает скорость диффузии субстратов, пищеварительных ферментов и препятствует их взаимодействию на поверхности слизистой оболочки (Мирошников С.А., 2000; Мирошников С.А., 2005). Помимо прямого воздействия, НП косвенно влияют на микрофлору желудочно-кишечного тракта. Кишечная микрофлора ферментируют НП с образованием летучих жирных кислот (ЛЖК) в тонком кишечнике. При введении в рацион кормов с низким содержанием НП, в тонком кишечнике птицы преобладают факультативные анаэробы, и почти всю микробиоту слепой кишки составляют облигатные. При высоком содержании НП, концентрация ЛЖК увеличивается в основном в дистальном отделе подвздошной кишки из-за избыточной ферментации в сочетании с пролиферацией ферментативной микрофлоры (Huyghebaert G. et al., 2011). Таким образом, отрицательные эффекты НП на продуктивность, могут быть устранены путём добавления энзимов в рацион кормления. Помимо влияния ферментов на усвояемость питательных веществ, они также воздействуют на состав микробиоты кишечника. Изменения микрофлоры, вызванные ферментами, в основном косвенные и, как полагают, опосредуются несколькими механизмами. Во-первых, это сокращение непереваренных субстратов, во-вторых - образование короткоцепочечных олигосахаридов из некрахмалистых полисахаридов клеточной стенки с потенциальными пребиотическими эффектами (Kiarie E. et al., 2013). Эти механизмы влияют на поступление питательных веществ и кишечную среду, тем самым изменяя взаимодействие бактериальных консорциумов (Cheng G. et al., 2014). Продукты гидролиза экзогенных ферментов служат субстратом для роста и активности эубиотической микрофлоры (Kiarie E. et al., 2013). Ферменты разрушающие НП уменьшают распространение патогенных бактерий, таких как Clostridium perfringens. Фермент фитаза может увеличивать ширину ворсинок и уменьшать глубину крипт, что улучшает антибактериальную стимуляцию (Mohammadagheri N. et al., 2016). Лизины – это эндолизины бактериофагов, представляющие собой инновационный альтернативный терапевтический вариант антибактериальных препаратов. Лизины представляют собой кодируемые фагом пептидогликановые гидролазы, которые вызывают лизис бактериальных клеток при экзогенном применении к грамположительным бактериям (Rios A.C. et al., 2016). Введение комбинации группы лизинов, содержащих пептидазы, амидазы и лизоцимы, дает противомикробный эффект против C. perfringens у домашней птицы (Volozhantsev N.V. et al., 2011). Например, лизин Ply3626 представляет собой фермент, который продемонстрировал литическую активность против нескольких штаммов C. perfringens, что является важной причиной пищевых отравлений и приводит к экономическим потерям в птицеводстве (Mehdi Y. et al., 2018). Таким образом, на основании проведенного обзора, можно сделать вывод о высокой эффективности кормовых энзимных препаратов на продуктивность цыплят-бройлеров. Комбинация энзимов улучшает переваримость питательных веществ (Miroshnikov S.A. and Kanavina O.N., 2005) и усвоение корма за счет высвобождения инкапсулированных нутриентов, снижения вязкости перевариваемого вещества и уменьшения эндогенных потерь (Miroshnikov S.A. and Martynenko S.S., 2000). Кроме того, оптимальные комплексы различных альтернативных средств в сочетании с надлежащими методами животноводства будут ключом к максимальному увеличению производительности и продуктивности животных, с сокращением использования антибиотиков в сельском хозяйстве. Подводя итог вышеизложенного, можно заключить, что на продуктивность птицы, помимо технологии содержания и разведения, существенное влияние оказывает и применение ферментных препаратов, что позволяет экономить дорогостоящие белковые корма животного и растительного происхождения, положительно влияет на обмен веществ в организме птицы, увеличивает рентабельность производства. Однако недостаточно информации по использованию энзимсодержащих добавок в сочетание с биологически активными комплексами. 1.3 Инновационные кормовые добавки в рационах сельскохозяйственной птицы как альтернатива кормовым антибиотикам Согласно мировым тенденциям, одной из стратегически важных целей является поиск альтернативных кормовых добавок (Gruel G. et al., 2021), предназначенные для увеличения продуктивности и сокращения использования антибиотиков в кормление сельскохозяйственной птицы. После запрета АБ, птицеводство столкнулось с проблемами связанных с энтеритом, вызванным дисбалансом кишечной микробиоты. Некоторые из этих состояний описаны как избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике и нарушение всасывания нутриентов (Huyghebaert et al., 2011). Поэтому, при сокращении использования АБ в качестве стимуляторов роста в кормление сельскохозяйственных животных, важно найти средство, соответствующее критериям максимального увеличения производительности, безопасности и экономической эффективности. На данный момент времени актуальны классы веществ предназначенные для увеличения продуктивности и реализации генетического потенциала сельскохозяйственной птицы в существующих коммерческих условиях. К таким веществам относятся: бактериофаги, пробиотики, пребиотики, синбиотики, фитобиотические препараты, органические кислоты, ферменты, антимикробные пептиды, гипериммунные антитела к яичному желтку. Бактериофаги Препараты бактериофагов (БФ) - естественные вирусы бактерий, применяемые в качестве эффективной альтернативы антибиотикам (Zhang, J. et al., 2015; Orndorff P.E., 2016; Zeng Y. et al., 2021) на всех уровнях производственной цепочки пищевых продуктов. Фаги обладают определенным действием на патогены, такие как E. coli O157: H7, Salmonella и Campylobacter (Johnson R.P. et al., 2008). Они специфичны, затрагивают только один вид, серотип или штамм и не воздействуют на эукариотические клетки, так как структура рецепторов клеточной поверхности и внутриклеточная организация значительно отличаются от их бактериальных хозяев (Nguyen S. et al., 2017). Бактериофаги обладают двумя типами активности: литическая, характерна для вирулентных фагов и лизогенная, включающая интеграцию генетического материала фага в геном бактерий, с образованием профага (Domingo-Calap P., 2016). Для репликации или интеграции генома фага, его частицы проявляют высокоспецифичное аффинное взаимодействие с определенными консервативными поверхностными структурами бактериальных клеток, обладающими биохимическим и физиологическим потенциалом (Storms Z.J. and Sauvageau D., 2015; Letarov A.V. and Kulikov E.E., 2017). При адсорбции фага на бактериальной клетке происходит активация молекулярных механизмов инфекции вириона. Взаимодействие между белками адсорбционного аппарата бактериофага с рецепторными поверхностными структурами бактерий необходимо для конформационного запуска фаговой инфекции. Чувствительность штамма-хозяина к соответствующему бактериофагу определяется специфичностью и кинетикой адсорбции вириона фага (Wernicki A. et al., 2017). В процессе фаготерапии важно учитывать эффективность контроля численности популяции штамма со стороны фаговой популяции (Letarov A.V. and Kulikov E.E., 2017). Данное обстоятельство особенно важно при фаготерапии бактериальных инфекций, которая в настоящее время считается рассматриваемой. важная альтернатива антибактериальной химиотерапии. Процесс адсорбции бактериофага очень специфичен, что делает фаготерапию более безопасной в сравнение с действием традиционных антибиотиков (Ge H. et al., 2020). Бактериофаги, являясь простейшей биологической системой, представляют собой идеальную биоплатформу и концептуальную основу альтернативных антибактериальных средств. Пробиотики Пробиотики – это живые бактерии и вещества бактериального происхождения, оказывающие стимулирующее действие на организм, посредством регуляции нормофлоры кишечника (Azad M.A.K. et al., 2018; Duskaev G.K. et al., 2019). В качестве пробиотических препаратов применяют следующие микроорганизмы: Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus lactis, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus plantarum, Streptococcus thermophilus, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Bifidobacterium spp. and Escherichia coli (Lutful Kabir S.M., 2009). Механизм действия штаммов пробиотической культуры заключается в антагонистической активности, в повышение колонизационной резистентности или прямом ингибировании действии патогенов (Lutful Kabir S.M., 2009). При взаимодействии пробиотиков с бактериями происходит образование летучих жирных кислот, модификация редокс-потенциала, синтез антибактериальных соединений, распознавание кворума и создание экосистем, препятствующих колонизации патогенных микроорганизмов (Tabashsum Z. et al., 2020). В структуру клеточной стенки пробиотиков входят компоненты, такие как капсульный полисахарид, пептидогликан, тейхоевые кислоты и липопротеины. Данные молекулы представляют собой связанные с бактериальной клеткой молекулярные паттерны, при распознавании специфическими рецепторами слизистой оболочки кишечника происходит запуск иммунной системы для подавления патогенов (Bron P.A. et al., 2011). Механизмы, с помощью которых пробиотические препараты повышают продуктивность бройлеров и эффективность преобразования корма, связаны прежде всего с изменением микрофлоры кишечника. Данные препараты усиливают рост непатогенных факультативных анаэробных и грамположительных бактерий, подавляют рост кишечных патогенов, улучшают пищеварение и использование питательных веществ (Sohail M. et al., 2012) Установлено, что пробиотики стимулируют неспецифическую и специфическую иммунную функции. Было показано, что механизм иммунного действия пробиотиков заключается в стимуляции клеток иммунитета для выработки цитокинов, участвующих в индукции и регуляции иммунного ответа (Lutful Kabir S.M., 2009, Al-Khalaifa H. et al., 2019). Ряд пробиотических бактерий адгезируются к рецепторам энтероцитов и активируют Toll-подобные рецепторы, что приводит к индукции экспрессии цитокинов (Tabashsum Z. et al., 2020). Пробиотики оказывают влияние на работу пищеварительной системы, в частности влияют на структуру и целостность кишечника. Известно, что пробиотики изменяют архитектуру эпителия кишечника. Слизистый слой (состоящий из класса гликопротеинов, известных как муцины) вместе с эпителием кишечника формирует первую линию защиты хозяина. Внутри экосистем популяции микроорганизмов кишечника, пробиотические бактерии занимают свою экологическую нишу. Они синтезируют ряд метаболитов и антибактериальных соединений способных напрямую влиять на микроорганизмы, включая патогенные, для конкурентного исключения колонизации других бактерий и снижения pH просвета (Azad M.A.K. et al., 2018). Таким образом, пробиотические препараты характеризуются рядом биоактивных свойств таких как: интенсификация обменных процессов, усиление функциональной активности систем органов, регуляция уровня естественной резистентности организма (Kvan O.V. et al., 2014). Для достижения оптимального эффекта от применения данных препаратов, необходимо правильно подобранный штамм микроорганизма (Alagawany M. et al., 2018). Главное преимущество и отличие пробиотиков от кормовых антибиотиков – это нулевые сроки ожидания, т.е. реализацию продукции осуществляют непосредственного после применения (Фисинин В.И. и др. 2017). Пробиотики не оказывают прямого антибактериального действия на патогенные микроорганизмы в кишечнике, скорее они используют конкурентное исключение для предотвращения колонизации (Tabashsum Z. et al., 2020). Это наряду со сложным, множественным механизмом действия пробиотиков затрудняет развитие устойчивости бактерий к пробиотикам. Использование пробиотических кормовых добавок в птицеводческой отрасли позволяет открывать принципиально новые пути повышения качества и безопасности продукции с учётом важнейших биотехнологических факторов. Пребиотики Пребиотики представляют собой непереваримые волокнистые компоненты, проявляющие избирательную активность в отношение метаболизма микроорганизмов, и способствуют нормализации состава микробиоценоза кишечника (Ricke A.C. et al., 2020). Они уменьшают колонизацию патогенов за счет выделения продуктов ферментации (ацетат, пропионат и бутират) и усиления конкурентного исключения (Teng P.Y. and Kim W.K., 2018). Предполагается, что пребиотические препараты являясь устойчивыми к действию пищеварительных ферментов хозяина, выступают в качестве субстрата для резидентной микрофлоры слепого отдела кишечника (Svihus B. et al., 2013). В верхних отделах пищеварительного тракта, популяции микроорганизмов способны использовать определённые фракции пребиотических соединений (Ricke S.C. et al., 2018). Сообщества микроорганизмов различных компартментов желудочно-кишечного тракта могут участвовать в пребиотической ферментации (Micciche A.C. et al., 2018; Ricke S.C. et al., 2020). Установлено, что пребиотики оказывают положительное действие на пищеварительную функцию желудочно-кишечного тракта (морфологию кишечника, развитие органов пищеварения, всасывание питательных веществ) и в целом на продуктивность цыплят-бройлеров (J Tejeda O 2021). Во-первых, они действуют как сорбенты, адсорбирующие в желудочно-кишечном тракте токсины, тяжелые металлы, во – вторых благодаря обволакивающим свойствам, нормализуют качественный и количественный состав микробиома кишечника (Ivanishcheva A.P. and Sizova E.A., 2021). Помимо этого, пребиотики влияют на иммунную систему птицы. Либо напрямую действую как антигены, усиливая иммунные сигналы у птиц (Teng P.Y. and Kim W.K., 2018), либо косвенно через модуляцию пищеварительного микробиома (Oakley B.B. and Kogut M.H., 2016). Снижение количества иммуногенных патогенов в желудочно-кишечном тракте, является одним из аспектов изменения иммунного ответа (Teng P.Y. and Kim W.K., 2018). Синбиотики Синбиотики — это синергическая комбинация пребиотиков с пробиотическими бактериями комбинированного действия (Patel R. and DuPont H.L. 2015). Они способны нарушать колонизацию Salmonella в содержимом слепого отдела кишечника цыплят-бройлеров с помощью различных механизмов, включая модуляцию цитокиновых ответов (Shanmugasundaram R. et al., 2019). Установлено, что синбиотики оказывают воздействие на антиоксидантный статус цыплят-бройлеров (Mohammed A.A. et al., 2019) посредством улавливания активных форм кислорода, ингибирования перекисного окисления липидов и повышения антиоксидантного статуса за счет активации, транслокации ядерных факторов для индукции экспрессии различных ферментов системы защиты (Capcarova M. et al., 2010; Wen J. et al., 2011). Было показано, что применение синбиотиков в питание цыплят-бройлеров модулирует иммунный ответ (Zbikowski A. et al., 2020), увеличивает потребление корма, что впоследствии отражается на прирост живой массы (Luoma A. et al., 2017; Shanmugasundaram R. et al., 2019; Slizewska K. et al., 2020). Фитобиотические препараты Фитобиотические препараты (фитобиотики (ФБ)) — это биоактивные вещества, первичные или вторичные метаболиты растений, применяемые в животноводстве с целью повышения продуктивности (Clavijo V. and Florez M.J.V., 2018). Они включают в себя 6 категорий: фенольные соединения, алкалоиды, азотсодержащие соединения, сероорганические соединения, фитостерины и каротиноиды (Kikusato M., 2021). По происхождению и составу ФБ подразделяют на травы, специи, эфирные масла и олеорезины (Windisch W. et al., 2008). Содержание биоактивных веществ и химический состав ФБ варьируется в зависимости от вида растения, ботанической части, географического происхождения, сезона сбора урожая, биотических факторов, условий хранения и методов обработки (Mohammadigheisar M. and Kim I.H., 2017). Эфирные масла, как категория ФБ, является гидрофобной субстанцией, состоящей из летучих ароматических соединений, полученных экстракцией и обладающих антибактериальной активностью. Было показано, что тимол, транс-циннамальдгид, карвакрол и эвгенол модулируют иммунные ответы путем воздействия на ферментативную активность бактерий (Mehdi Y. et al., 2018). ФБ обладают иммуномодулирующими (Wang S. et al., 2016), антиоксидантными (Orlowski S. et al., 2018), противовоспалительными (Фисинин В.И. и др., 2018; Suresh G. et al., 2018). Механизм ФБ в качестве стимуляторов роста основан на различной биологической активности фитохимических веществ. ФБ улучшают вкус и вкусовые качества корма, что отражается на потребление корма и продуктивность. Фитобиотические вещества оказывают влияние на функционирование желудочно-кишечного тракта, улучшая переваримость и использование питательных веществ корма. В основе данного эффекта лежит ряд механизмов (Valenzuela-Grijalva N.V. et al., 2017). Было показано, что растительные компоненты усиливают пищеварительную секрецию пищеварительных ферментов, желчи, слюны (Suresh G. et al., 2018). Антиоксидантная и противовоспалительная активность ФБ приводит к улучшению морфологии кишечника. ФБ могут влиять на барьерные функции кишечника, не только повышая уровень экспрессии белков межклеточных плотных контактов, но также влияя на внутриклеточные сигнальные пути, индуцируя продукцию цитокинов (Huang C.M. and Lee T.T., 2018). Две основные мишени фитохимических компонентов, при активации подавляют каскад воспаления — это Toll-подобные рецепторы и нуклеотид-связывающая олигомеризация (Kikusato M., 2021). ФБ улучшают барьерные функции кишечника за счёт ингибирования Toll- рецепторов с последующей активацией транскрипционного фактора NF-?B, снижения количества патогенных микроорганизмов и запуска системы детоксикации ксенобиотиков (Kikusato M., 2021). В кишечнике, неабсорбированные фракции ФБ способны действовать на организм животных как пребиотики (Martel J. et al., 2020). Антибактериальное действие ФБ заключается в липолитическом разрушение мембран и ферментных систем патогенных микроорганизмов (Suresh G. et al., 2018), воздействие на вирулентность посредством модификации клеточной поверхности, ингибировании синтеза ДНК, подавление генов вирулентности (Diaz-Sanchez S. et al., 2015). Механизм действия конкретной фитобиотической добавки во многом зависит от ее структуры, дозировки, фармакокинетики (Valenzuela-Grijalva N.V. et al., 2017). Были проведены многочисленные исследования, о применение ФБ в качестве стимуляторов роста домашней птицы для увеличения показателей продуктивности и улучшения состояния здоровья (Murugesan G.R. et al., 2015; Suliman G.M. et al., 2021). Обладая антибактериальными свойствами, фитогенные добавки снижают количество патогенных микроорганизмов, регулируя баланс микрофлоры в кишечнике (Suresh G. et al., 2018). Широкий спектр трав и специй (например, тимьян, орегано, розмарин, майоран, тысячелистник, чеснок, имбирь, зеленый чай, черный тмин, кориандр и корица) использовались в птицеводстве для их потенциального применения в качестве альтернативы антибиотикам (Gadde U. et al., 2017). Помимо трав и специй, различные эфирные масла (тимол; карвакрол; коричный альдегид; эфирные масла гвоздики, кориандра, звездчатого аниса, имбиря, чеснока, розмарина, куркумы, базилика, тмина, лимона и шалфея) использовались по отдельности или в виде смесей, для улучшения здоровья и продуктивности животных (Gadde U. et al., 2017). В целом, фитобиотические добавки являются относительно новой стратегией и представляют собой сложную смесь органических молекул, каждый из активных компонентов которой имеет разный механизм антимикробного действия. Из-за этих бактерий будет сложнее выработать к ним устойчивость. Гипериммунные антитела к яичному желтку Одним из перспективных подходов замены антибиотиков является пероральное введение антител для формирования пассивного иммунитета.