ГЛАВА 1. ТРЕБОВАНИЯ К ТЕХНОЛОГИЧЕСКОМУ ПРОЦЕССУ ПРОИЗВОДСТВА СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ПРОМЫШЛЕННЫХ УСЛОВИЯХ.
1.1 Требования к условиям изготовления.
1.Стерильную продукцию необходимо производить в чистых зонах, доступ в которые персонала и (или) поступление оборудования, исходного сырья и упаковочных материалов должны осуществляться через воздушные шлюзы. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты, отвечающий соответствующему уровню чистоты, в них необходимо подавать воздух, который прошел через фильтры соответствующей эффективности.
2. Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукции и наполнению должны осуществляться в отдельных зонах (помещениях) внутри чистой зоны (помещения). Технологические операции делятся на две категории: первая, когда продукцию подвергают финишной стерилизации (в первичной упаковке), и вторая, когда операции на нескольких или всех стадиях выполняют в асептических условиях.
3. Чистые зоны (помещения) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками производственной среды. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты производственной среды в эксплуатируемом состоянии с целью сведения к минимуму риска контаминации частицами или микроорганизмами продукта или обрабатываемого исходного сырья и материалов.
4. Для обеспечения соответствия требованиям в «эксплуатируемом» состоянии чистые зоны (помещения) должны быть спроектированы так, чтобы обеспечить точно определенный уровень чистоты воздуха в «оснащенном» состоянии.
5. «Оснащенное» состояние — состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует.
6. «Эксплуатируемое» состояние — это состояние, при котором чистое помещение и технологическое оборудование функционируют в требуемом режиме с заданным количеством работающего персонала.
7. Требования к «оснащенному» и «эксплуатируемому» состояниям должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.
8. Чистые зоны (помещения) при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре класса:
· класс A — локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, в частности, зоны наполнения, укупорки, зоны, где ампулы и флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, такие условия обеспечиваются ламинарным потоком воздуха на рабочем месте. Системы ламинарного потока воздуха должны обеспечивать равномерную скорость воздуха в диапазоне 0,36 — 0,54 м/с (нормативное значение) на рабочей поверхности, находящейся в открытой чистой зоне. Поддержание ламинарности должно быть доказано и провалидировано. В закрытых изоляторах и боксах с перчатками допускается использовать однонаправленный поток воздуха с меньшими скоростями;
· класс B — зона, непосредственно окружающая зону класса A, предназначенную для асептического приготовления и наполнения;
классы C и D — чистые зоны для выполнения менее критичных стадий производства стерильной продукции.
1.2 Требования к растворителям.
Вода, используемая при производстве лекарственных форм для парентерального применения, должна соответствовать требованиям ФС.2.2.0019.15 «Вода для инъекций».
В качестве водных растворителей, кроме воды для инъекций, можно использовать изотонический раствор натрия хлорида, раствор Рингера, раствор глюкозы 5 % и др., неводных – жирные растительные масла или другие органические растворители.
Если не указано иначе в фармакопейной статье, растительные масла, предназначенные для приготовления лекарственных форм для парентерального применения, должны соответствовать следующим требованиям: быть прозрачными при температуре 10 °С, без запаха или почти без запаха и не иметь запаха прогорклости. Кислотное число должно быть не более 0,56, число омыления должно быть от 185 до 200, йодное число от 79 до 141. Могут использоваться также жидкие синтетические моно- и диглицериды жирных кислот, которые должны быть прозрачны при охлаждении до 10 °С и иметь йодное число не превышающее 140.
Растворители, используемые для получения лекарственных форм для парентерального применения, должны отвечать требованиям фармакопейных статей по показателям «Бактериальные эндотоксины» или «Пирогенность».
1.3 Требования к помещениям.
1. В чистых зонах все открытые поверхности должны быть гладкими, непроницаемыми и неповрежденными, чтобы свести к минимуму образование и накопление частиц или микроорганизмов, а также позволять многократно применять моющие и, при необходимости, дезинфицирующие средства.
2. Для уменьшения накопления пыли и облегчения уборки в помещениях не должно быть не поддающихся очистке углублений и должно быть как можно меньше выступающих краев, полок, шкафов и оборудования. Двери должны быть сконструированы без углублений, недоступных для очистки, использовать раздвижные двери нежелательно.
3. Подвесные потолки должны быть герметичными с целью предотвращения попадания контаминантов из пространства над ними.
4. Монтаж трубопроводов, воздуховодов и другого оборудования необходимо выполнять так, чтобы не было углублений и незакрытых отверстий, а также отсутствовали поверхности, не доступные для очистки.
5. Запрещается устанавливать раковины и сливы в зонах класса A и B, используемых для асептического производства. В других зонах необходимо предусматривать разрыв струи между оборудованием и канализационной трубой (воронкой). Стоки в полу в чистых комнатах с более низким классом чистоты должны быть обеспечены сифонами или гидрозатворами для предотвращения обратного потока.
6. Комнаты для переодевания должны быть сконструированы как воздушные шлюзы и должны использоваться для обеспечения физического разделения разных этапов смены одежды и, таким образом, сводить к минимуму контаминацию защитной одежды микроорганизмами и частицами. Они должны эффективно обтекаться отфильтрованным воздухом. Зона перед выходом из комнаты (помещения) для переодевания в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты, что и зона, в которую она ведет. В некоторых случаях для входа в чистые зоны и выхода из них целесообразно иметь отдельные комнаты (помещения) для переодевания. Как правило, устройства для мытья рук должны быть только в начале комнат для переодевания.
7. Обе двери воздушного шлюза не могут быть открыты одновременно. Для предотвращения одновременного открывания более одной двери должна работать блокировочная система или система визуального и (или) звукового предупреждения.
8. Подача отфильтрованного воздуха должна поддерживать положительный перепад давления относительно производственных зон с более низким классом при всех рабочих условиях, а воздушный поток должен эффективно обтекать зону. Смежные помещения с разными классами чистоты должны иметь разницу в давлении 10 — 15 Па (нормативное значение). Особое внимание следует уделять защите зоны наибольших рисков для качества продукции, то есть производственной среде, непосредственному влиянию которой подвергается продукция или очищенные компоненты, контактирующие с продукцией. Допускаются разные варианты в отношении подачи воздуха и перепада давлений, которые могут потребоваться из-за присутствия некоторых материалов, в частности, патогенных, высокотоксичных, радиоактивных или живых вирусов или бактериальных материалов, или препаратов из них. Для некоторых операций может быть необходима деконтаминация помещений и оборудования и обработка воздуха, удаляемого из чистой зоны.
9. Необходимо подтвердить, что направление воздушных потоков не представляет рисков для контаминации продукта, в том числе следует удостовериться, что в зону, представляющую наибольшие риски для качества продукта, с воздушным потоком не поступают частицы, источниками выделения которых являются обслуживающий персонал, выполняемая операция или оборудование.
10. Должна быть предусмотрена система аварийного оповещения об отказе системы вентиляции. Если разница в давлении между двумя помещениями является критичной, между ними необходимо установить датчики перепада давления. Значения перепада давления необходимо регулярно записывать или оформлять документально иным способом.
1.4 Требования к персоналу.
1. В чистых зонах допускается нахождение только минимально необходимого количества персонала, что особенно важно для асептического производства. Проверки и контрольные операции, при наличии возможности, следует проводить, находясь за пределами чистых зон.
2. Весь персонал (в том числе персонал, занятый очисткой и техническим обслуживанием), работающий в таких зонах, должен проходить регулярное обучение по вопросам надлежащего производства стерильной продукции, включая вопросы гигиены и основы микробиологии. Если существует необходимость того, чтобы посторонние лица, не прошедшие такого обучения (например, работающие по договору строители или наладчики оборудования), находились в чистом помещении, то указанные лица должны пройти подробный инструктаж и за ними должно быть установлено строгое наблюдение.
3. Необходимо выполнять требования к личной гигиене и чистоте. Персонал, занятый в производстве стерильных лекарственных средств, должен быть проинструктирован о том, что он обязан сообщать о любых обстоятельствах, которые могут быть причиной распространения недопустимых количества или видов контаминантов; при возникновении таких обстоятельств необходимы периодические медицинские осмотры сотрудников. Действия, которые необходимо предпринять в отношении персонала, который может стать источником микробной контаминации, должны определяться специально назначенным лицом, обладающим необходимыми полномочиями.
4. В чистых зонах запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также использовать косметику.
5. Переодеваться и мыться необходимо в соответствии с утвержденными производителем инструкциями, разработанными таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации одежды для работы в чистых зонах или внесения контаминантов в чистые зоны.
6. Одежда и ее качество должны соответствовать технологическому процессу и классу рабочей зоны. Ее нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукции от контаминации.
7. Описание необходимой одежды для каждого класса чистоты помещений приведено ниже:
· класс D: волосы, а также борода и усы (при наличии) должны быть закрыты. Необходимо носить обычный защитный костюм и соответствующую обувь или бахилы. Должны быть приняты соответствующие меры для предотвращения любой контаминации чистой зоны извне;
· класс C: волосы, а также борода и усы (при их наличии) должны быть закрыты. Необходимо носить комбинезон или брючный костюм, плотно облегающий запястья и имеющий высокий воротник, а также соответствующую обувь или бахилы. От одежды и обуви практически не должны отделяться волокна или частицы;
· класс A/B: головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии), и должен быть вставлен в воротник костюма, на лице необходимо носить маску для предотвращения распространения капелек. Также необходимо носить соответствующим образом простерилизованные и неопудренные резиновые или пластиковые перчатки и простерилизованную или продезинфицированную обувь. Нижние края штанин должны быть заправлены внутрь обуви, а рукава одежды — в перчатки. Защитная одежда практически не должна выделять волокон или частиц и должна задерживать частицы, отделяющиеся от тела.
8. Уличную одежду запрещается вносить в комнаты для переодевания, которые ведут в помещения классов B и C. Каждый работник в зоне класса A/B должен быть обеспечен чистой стерильной (простерилизованной или прошедшей соответствующую санитарную обработку) защитной одеждой на каждую рабочую смену. Перчатки во время работы необходимо регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки необходимо менять, по крайней мере, каждую смену.
9. Одежду для чистых помещений необходимо очищать и обрабатывать таким образом, чтобы она впоследствии не становилась причиной контаминации. Эти операции должны выполняться в соответствии с утвержденными инструкциями. Для подготовки такой одежды желательно иметь отдельные прачечные. Неправильная обработка одежды повреждает волокна ткани, что увеличивает риск отделения частиц.
1.5 Требования к посуде, к вспомогательному материалу.
1. Лекарственные вещества, необходимые для приготовления лекарственных средств в асептических условиях, хранят в плотно закрывающихся шкафах в штангласах в условиях, исключающих их загрязнение. Штангласы перед каждым заполнением моют и стерилизуют.
2. Вспомогательный материал подготавливают, стерилизуют и хранят в закрытом виде не более 3-х суток. Вскрытые материалы используют в течение 24 часов. После каждого забора материала бикс или банку плотно закрывают. Забор производят стерильным пинцетом.
3. Аптечную посуду после соответствующей обработки используют по назначению или укупоривают и хранят в плотно закрывающихся шкафах. Срок хранения стерильной посуды, используемой для приготовления и фасовки лекарственных средств в асептических условиях, не более 24 часов.
4. Крупно емкие баллоны допускается обеззараживать после мытья пропариванием острым паром в течение 30 мин. После обработки емкости закрывают стерильными пробками или обвязывают стерильным пергаментом и хранят в условиях, исключающих их загрязнение, не более 24 часов.
5. Укупорочный материал (пробки, колпачки и др.) обрабатывают и хранят в условиях, предотвращающих их загрязнение.
6. Съемные части технологического оборудования, непосредственно соприкасающиеся с раствором лекарственных веществ (трубки резиновые и стеклянные, фильтр-держатели, мембранные микрофильтры, прокладки и др.) обрабатывают, стерилизуют и хранят в режимах, описанных в документации по использованию соответствующего оборудования.
7. Концентрированные растворы, полуфабрикаты, внутриаптечную заготовку изготавливают в асептических условиях и хранят в соответствии с их физико-химическими свойствами и установленными сроками годности в условиях, исключающих их загрязнение.
1.6 Требования к таре.
1. Лекарственные средства и изделия медицинского назначения следует хранить и транспортировать в первичной, вторичной, групповой транспортной таре, предусмотренной действующей нормативно - технической документацией на лекарственные средства и изделия медицинского назначения, а также на тару, упаковку, укупорочные средства и порядок их применения (ГОСТ, ОСТ, ТУ, МРТУ, СТУ, РТМ, ГФ, ВФС, ФС, утвержденные методические рекомендации).
2. В случае перефасовки промышленной продукции медикаменты, упакованные в первичную упаковку из полимерных пленок или бумаги, предварительно следует собрать в группы, которые должны быть упакованы во вторичную упаковку, защищающую от влагообмена, парообмена или газообмена с атмосферой (пакет из полимерной пленки или комбинированных материалов, картонную коробку с внутренним полиэтиленовым покрытием и т.п.). Летучие, пахучие, ядовитые лекарственные средства следует упаковывать не более одного наименования в одну транспортную тару (ящик, коробку, барабан и т.п.).
Все виды первичной тары и упаковки должны быть герметизированы путем применения соответствующего комплекта укупорочных средств (навинчиваемой крышки с прокладкой или пробкой, натяжной крышки, пробки, обкатываемого металлического колпачка с пробкой) или методами безукупорочной герметизации: термосваривание (полимерные и комбинированные материалы), склеивание (целлофан, бумага, картон), смолкование и т.д.
3. Транспортная тара должна защищать упакованные лекарственные средства от воздействия атмосферных осадков и пыли, солнечного облучения, механических повреждений.
4. Тара для медицинских пиявок должна обеспечивать доступ воздуха.
5. В случае отсутствия НТД на тару, упаковку или укупорку для лекарственных средств или при наличии противоречивых указаний, при выборе тары, упаковки и укупорки следует руководствоваться настоящей Инструкцией.
ГЛАВА 2. ПЛАЗМОЗАМЕНЯЮЩИЕ РАСТВОРЫ
2.1 Классификация плазмозаменяющих растворов
1. Гемодинамические (волемические, противошоковые) растворы предназначены для лечения шока различного происхождения и восстановления нарушений гемодинамики, в том числе микроциркуляции, при использовании аппаратов искусственного кровообращения для разведения крови во время операций и т.д.
Декстран [средняя молекулярная масса 50000–70000] (Полиглюкин)
Декстран [средняя молекулярная масса 35000–45000] (Реополиглюкин)
Желатин Гидроксиэтилкрахмал (Волекам)
2. Дезинтоксикационные растворы, способствующие выведению токсинов при отравлениях различной этиологии.
Повидон (Энтеродез)
Повидон+Декстроза (Глюконеодез)
3. Регуляторы водно-солевого баланса, кислотно-щелочного и ионного баланса, солевые растворы (в том числе регидратационные смеси, применяемые внутрь) и осмодиуретики. Растворы осуществляют коррекцию состава крови при обезвоживании, вызванном диареей, отеке мозга, токсикозах (происходит увеличение почечной гемодинамики).
Натрия хлорид
Натрия хлорида раствор сложный [Калия хлорид+Кальция хлорид+Натрия хлорид] (раствор Рингера)
Натрия ацетат+Натрия хлорид (Дисоль)
Калия хлорид+Натрия гидрокарбонат+Натрия хлорид (Трисоль)
Калия хлорид+Натрия ацетат+Натрия хлорид (Ацесоль)
Калия хлорид+Натрия ацетат+Натрия хлорид (Хлосоль)
Калия хлорид+Кальция хлорид+Магния хлорид+Натрия лактат+Натрия хлорид (Лактасол)
Натрия гидрокарбонат Диметилоксобутилфосфонилдиметилат (Димефосфон)
Декстроза+Калия хлорид+Натрия хлорид+Натрия цитрат (Регидрон)
Препараты калия Калия хлорид Калия и магния аспарагинат (Аспаркам)
Препараты кальция Кальция хлорид Кальция глюконат Магния сульфат
4. Препараты для парентерального питания. Служат для поддержания энергетических ресурсов организма, доставки питательных веществ к органам и тканям.
Гидролизаты белков для парентерального питания (Инфузамин)
Аминокислоты для парентерального питания+прочие препараты [Минералы] (Аминоплазмаль Б.Браун Е5)
Аминокислоты для парентерального питания+прочие препараты [Минералы] (Аминосол-Нео Е)
Аминокислоты для парентерального питания+прочие препараты [Декстроза+Минералы] (Нутрифлекс 40/80)
Аминокислоты для парентерального питания (Аминостерил Н-Гепа)
Аминокислоты для парентерального питания (Хаймикс)
Декстроза (Глюкоза)
Жировые эмульсии для парентерального питания (Липофундин)
Жировые эмульсии для парентерального питания (Интралипид)
Жировые эмульсии для парентерального питания (СМОФлипид)
5. Переносчики кислорода восстанавливают дыхательную функцию крови.
Перфторан
6. Комплексные (полифункциональные) растворы
Калия йодид+Натрия хлорид+Макрогол (Полиоксидин)
Калия хлорид+Магния хлорид+Натрия хлорид+Натрия фумарат (Мафусол)
2.2 Преимущества естественных плазмозаменителей
К достоинствам плазмозаменителей относятся: высокая водоудерживающая способность, антитромботическое действие, защитные свойства по отношению к ишемическим и реперфузиознным повреждениям. Количество аллергических реакций на данные плазмозаменители значительно снизилась, из-за улучшения очистки декстранов.
2.3 Характеристика искусственных плазмозаменителей
Плазмозамещающие растворы -- это лекарственные средства, восполняющие дефицит плазмы крови или отдельных ее компонентов. Плазмозамещающие растворы, близкие по составу к плазме крови и вводимые в больших количествах, называют инфузионными. Эти растворы способны некоторое время поддерживать жизнедеятельность организма или изолированных органов, не вызывая патологических сдвигов. Многие заболевания и патологические состояния (отравление различными ядами, инфекционные заболевания, ожоги, острая почечная и печеночная недостаточность и др.) сопровождаются интоксикацией организма, поэтому используют дезинтоксикационные средства.
Дезинтоксикационные средства - это лекарственные средства, способствующие выделению токсинов из тканей в плазму крови и их выведению почками. Идеальный препарат для замещения плазмы и восстановления объема циркулирующей жидкости должен:
быстро возмещать потерю объема циркулирующей крови;
восстанавливать гемодинамическое равновесие;
нормализовывать микроциркуляцию;
иметь достаточно длительное время пребывания в кровеносных сосудах;
улучшать реологию (текучесть) циркулирующей крови;
обеспечивать доставку кислорода в ткани;
легко метаболизироваться, не накапливаться в тканях, легко выводиться и хорошо переноситься;
оказывать минимальное воздействие на иммунную систему.
