1 ДИАГНОСТИКА ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ МЕТОДОМ ЭХОГРАФИИ - ВАЖНЕЙШИЙ ЭЛЕМЕНТ ПРЕНАТАЛЬНОГО КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Согласно данным популяционных исследований, проведенных в различных регионах мира, частота всех видов врожденных аномалий развития составляет от 3 до 5% [1,7]. К наиболее распространенным аномалиям относят пороки анатомического развития плода (внешние и внутренние), которые встречаются не менее чем у трех процентов новорожденных. Врожденные пороки развития могут быть обусловлены повреждением механизмов гаметогенеза и (или) воздействием разнообразных внешних факторов в период эмбрио - и фетогенеза [1,8,9]. Однако даже после рождения ребенка в 30-40% случаев причина возникновения врожденных нарушений развития остается, к сожалению, неизвестной [1,10].
В рамках анализа состояния общественного здоровья такие показатели как частота прерывания беременности на различных сроках по медицинским показаниям, связанным с врожденной патологией, частота заболеваемости ВПР плодов и новорожденных, уровни фетоинфантильных потерь, младенческой смертности, детской заболеваемости и инвалидности от ВПР являются значимыми маркерами наследственных поломок, поддающихся количественному измерению [1,11,12]. К критериям, которые могут влиять на выбор тактики ведения беременности и родов, должны быть отнесены показатели соотношения между вероятными сроками выявления различных врожденных пороков при пренатальном обследовании и реальными сроками их диагностики [13,14,15].
Вопросы пренатального консультирования волнуют медицинскую общественность всего мира. Современная пренатальная диагностика включает весь спектр исследований, направленный на выявление патологических отклонений в развитии плода: ультразвуковые исследования, биохимические, инвазивные методы, методы лабораторной генетики, функциональная оценка состояния плода (допплерография, кардиотокография, цветовое допплеровское картирование), методы верификации диагноза, пре- и постнатальное консультирование, другие лабораторные и клинические исследования, перечень которых расширяется с каждым днем [1,16,17,18]). Большинство исследователей сходятся во мнении, что в системе пренатального консультирования, как ни в какой другой, соблюдение равновесия между безопасностью, адекватностью и экономичностью является главной задачей [1,19,20]. При этом под безопасностью для матери и плода понимается, что вмешательство не должно приводить к более тяжелым последствиям, чем страдание по поводу которого оно оказывается; под адекватностью – соответствие между количеством помощи и потребностью в ней; под экономичностью — использование для получения желаемого результата только необходимого количества ресурсов здравоохранения [21,22,23].
Анализ исследований, изучающих особенности пренатальной диагностики,
показал, что методы эхографии становятся ведущими в системе пренатального
консультирования [24]. В ряду неинвазивных и инвазивных обследований эхография занимает первое место и выгодно отличается от других методов пренатальной диагностики уникальным сочетанием качеств: информативностью, безопасностью и возможностью массового использования (скрининг - технологии) [1,25,26,27].
Многие врожденные заболевания и грубые пороки развития плода могут быть выявлены уже в первом триместре беременности, что позволяет рано, с меньшими потерями, как моральными, так и материальными, прервать беременность [28,29,30].
A. Saari-Kamppainenn с соавторами (1990) показали преимущества скри - нингового режима обследования беременных перед выборочными. По их данным, ультразвуковые исследования в плановом порядке на 12-14 неделе привели к лучшим показателям перинатальной смертности, чем при селективных исследованиях. Авторы объяснили снижение частоты перинатальной смертности при скрининговых исследованиях увеличением количества прерываний беременности по медицинским показаниям в случаях ранней диагностики врожденных пороков развития (ВПР) [31].
Анализ опубликованных рандомизированных исследований 80-х годов был представлен Н. Bucher и J. Schmidt в 1993 г. авторы сделали принципиально важные для практической медицины выводы, а именно: скрининговые ультразвуковые исследования женщин на различных сроках беременности не приводят к улучшению исходов для доношенного плода, но являются методом выбора пренатальной диагностики ВПР [32]. В. А. Шапкайц (2008), изучая особенности формирования перинатального здоровья у населения СНГ, подтвердил гипотезу о наличии обратной зависимости между числом выявляемых пороков при ультразвуковом скрининге ВПР у беременных, проживающих в территории, и показателями перинатальной смертности [33].
Многие авторы акцентируют внимание на ультразвуковом обследовании беременных в режиме "просеивания" (то есть при массовых или безвыборочных исследованиях). Они отмечают, что при работе системы ультразвуковой пренатальной диагностики в таком режиме можно диагностировать и сформировать группы риска беременных, которые нуждаются в повторных обследованиях или применении дополнительных приемов диагностики ВПР у плода [34,35]. Сведения, полученные при ультразвуковом исследовании при беременности, помогают врачу дополнить клинические представления о перинатальном здоровье по двум направлениям: тактике ведения беременности плодом с ВПР и определению объемов дополнительного обследования для уточнения диагноза [36,37,38,39].
Организация массовых скрининговых исследований предусматривает обязательное условие - воспроизводимость применяемого теста, то есть вероятности того, что при повторных измерениях некого устойчивого явления, сделанного разными людьми, на разных ультразвуковых аппаратах, в разное время и разных местах, будет получен один и тот же результат. Воспроизводимость находок подтверждается, если их одинаково описывают разные наблюдатели при различных обстоятельствах. Как показывает международный опыт, метод эхографии при беременности в деле выявления ВПР плодов имеет высокий уровень воспроизводимости, а современные ультразвуковые аппараты - высокий уровень точности [40,41,42].
М.В. Медведев и Е.В. Юдин утверждают, что высокий разброс значений показателей эффективности у различных авторов связан с тем, что эффективность пренатального выявления ВПР методом эхографии зависит от многих составляющих, в частности: квалификации врачей ультразвуковой диагностики; сроков проведения и количества исследований; диагностических
возможностей ультразвукового оборудования; стандартизации результатов исследования; наличия регистров врожденных и наследственных заболеваний;
качества верификации ультразвукового диагноза (возможности патологоанатомической службы региона); качества диагностики ВПР в младенческом возрасте [43,44,45,46].
По данным одного из центров, ультразвуковое обнаружение утолщения шейной кожной складки имеет чувствительность 45% и обнаружение укороченного бедра - чувствительность 51-70% при определении больного плода (ПО). По некоторым данным комбинация обоих измерений имеет чувствительность 75% и специфичность 98% [47,48]. Все случаи анэнцефалии могут быть обнаружены с помощью только УЗИ, так же, как и большинство случаев дефектов нервной трубки [49,50,51]. Хотя чувствительность и специфичность УЗИ при определении расщелины позвоночника высоки (79-96% и 90-100% соответственно), но эти результаты были получены в специальных центрах, поэтому в случаях, когда врачи менее опытные, результаты могут быть существенно хуже [52,53,54].
Другими немаловажными аспектами организации пренатальной диагностики
являются число исследований и сроки проведения ультразвукового скрининга ВПР при беременности. Euroscan Study приводит сведения об особенностях национальных скрининговых программ ультразвуковой пренатальной диагностики (1996-1998) [55,56]. Так в Великобритании приоритет отдают однократному ультразвуковому скринингу в 18-22 недели [57,58]. Двукратное проведение ультразвукового скрининга практикуется в Швейцарии (в 10 и 20 недель), в Литве (в 10 и 16-18 недель), в Австрии (в 16-20 и 30 недель) [59,60,61]. Трехкратное ультразвуковое исследование (10-20-30) принято в таких странах как Германия, Франция, Италия, Испания и другие. В США, так же как и в большинстве стран Европы, скрининговая политика не определена, однако более 80% беременных традиционно обследуются в 16-18 недель согласно протоколу, регламентированному Американским институтом ультразвука в медицине (АШМ) и Американским обществом акушеров и гинекологов [62,63,64,65].
Принципы организации пренатальной службы в каждой стране формируются
с учетом характера финансирования здравоохранения в целом. Участие государства в финансировании национальных медицинских программ в большинстве случаев позволяет осуществлять трехкратный скрининг, а также
увеличивать количество ультразвуковых исследований при наличии показаний [66,67]. Участие самих беременных в оплате за предоставленные услуги, как правило, резко ограничивает возможности акушерского скрининга и вынуждает врачей ультразвуковой диагностики искать компромисс между стоимостью исследования, оптимальным сроком визуализации структур плода и количеством исследований. В некоторых странах схема ультразвукового скрининга определяется возможностями национальных диагностических центров [68,69,70].
В последние годы большинство специалистов по ультразвуковой пренатальной диагностике сходятся во мнении о пользе трехкратных ультразвуковых исследований во время беременности - в 10-14, 20-24 и 30-34 недель [71]. Впервые эта схема, получившая условное название "10-20-30", была внедрена в Германии и в 1996 г. утверждена в качестве национальной программы [72,73]. Основная цель скринингового ультразвукового исследования в 10-14 недель беременности - формирование группы риска по хромосомной патологии плода и некоторым ВПР на основании оценки толщины воротникового пространства [74,75,76]. Четкая связь между увеличением этого эхо - графического маркера и хромосомными аберрациями, а также некоторыми формами пороков развития позволяет уже в ранние сроки выделять из общего потока беременных тех пациенток, кто нуждается в пренатальном кариотипировании и тщательном динамическом контроле. Отмечено, что некоторые тяжелые несовместимые с жизнью пороки также могут быть диагностированы в эти сроки беременности [77,78,79,80].
В России большинство специалистов поддерживают внедрение первого скринингового обследования в первом триместре беременности на сроках 10-14
недель. М.В. Медведев, Н.А. Алтынник (2002 г.) предложили сузить границы оптимальных сроков диагностики на 2 недели и ограничивают их 12-14 неделями беременности [81]. В пользу этого предложения они приводят следующие аргументы: во-первых, в эти сроки более точно оценивается толщина воротникового пространства. Этот ультразвуковой маркер не является постоянным признаком. Его можно зарегистрировать не ранее 10 недель, но наилучшие результаты получаются к 12-13 неделям, а исчезает после 14 недель беременности; во - вторых, в 12-14 недель становится более реальной оценка разных органов и структур плода, что оказывает существенное влияние на повышение эффективности ранней пренатальной диагностики ВПР [82,83,84,85]. Однако, целесообразность сокращения сроков проведения первого ультразвукового скрининга до 2 недель требует продолжения дискуссии. Любые ограничения могут приводить к снижению спроса на конкретный вид услуг, обусловленного длительным ожиданием предоставления услуги в женской консультации [86,87,88]. Следующий ультразвуковой скрининг, направленный на тщательную оценку анатомии плода для диагностики наибольшего количества ВПР, подлежащих дородовому выявлению, приходится на второй триместр [89,90,91,92]. P.Schwarzler, M.V. Senat et al. (1999) для уточнения оптимальных сроков проведения второго этапа скрининга выбрали оценочным критерием процент получения оптимального изображения различных анатомических структур плода [93,94]. Согласно результатам этой работы, обследование на восемнадцатой неделе беременности обеспечивало визуализацию анатомических структур плода только в 76,3% наблюдений. Авторы статьи убедительно доказали, что оптимальными сроками проведения второго скринингового ультразвукового исследования является интервал от 20 до 22 недель беременности, поскольку в эти сроки четкая визуализация всех структур плода возможна в 90% случае [95]. Технология проведения второго ультразвукового скрининга требует взвешенного подхода: должно быть найдено компромиссное решение двух одинаково важных задач: 1) выбор оптимальных сроков визуализации внутренних органов плода с целью точной диагностики ВПР 2) проведение медицинского вмешательства по прерыванию беременности нежизнеспособным плодом в сроки наиболее безопасные для женщины [96,97,98]. Цель третьего скринингового ультразвукового исследования – выявление ВПР с поздней манифестацией, диагностика ЗВРП, а также функциональная оценка состояния плода. Именно такие цели, по мнению многих исследователей, можно достигнуть выбрав границы сроков проведения третьего скрининга в 32-34 недели беременности [99,100,101].
Таким образом, оптимальной схемой ультразвукового скрининга во время
беременности признается трехкратное обследование беременных в 10-14, 20-
24 и 32-34 недели. Именно такая схема регламентирована в дорожной карте по организации пренатального скрининга в Республике Казахстан (Утвержденная
приказом Министра здравоохранения РК от 19 марта 2012 года № 183) [102]. Повсеместное соблюдение этих интервалов при проведении скрининга безусловно позволит существенно улучшить диагностику врожденных и наследственных заболеваний, а в частности ВПР, за счет улучшения визуализации структур плода. Трехкратный скрининг сегодня является законом, обязательным к исполнению для всех медицинских учреждений, проводящих ультразвуковые исследования во время беременности [103,104,105].
Снижение заболеваемости и смертности плодов, сохранение жизни каждого жизнеспособного плода и новорожденного в последние пятнадцать лет остаются стратегической задачей службы охраны здоровья матери и ребенка [106,107].
Широкие возможности ультразвукового исследования в пренатальной диагностике врожденной и наследственной патологии сделали этот метод основой пренатальной медицины [108,109]. Тем не менее, эффективность системы ультразвукового пренатального выявления ВПР остается предметом дискуссии как в Казахстане, так и еще в большей степени за рубежом [110]. Поиск основных направлений совершенствования данного вида медицинской помощи остается актуальной проблемой. Эта проблема может быть успешно решена, только с учетом опыта территорий.
Врожденные пороки развития встречаются у 4-5% новорожденных, их удельный вес в структуре причин младенческой смертности достигает 20 - 25% [111,112]. От 21 до 42% детей в перинатальном периоде умирают от врожденных аномалий развития [113]. Длительное и сложное лечение больных с врожденными пороками, медико-педагогическая и социальная помощь детям-инвалидам требуют значительных экономических затрат. Одной из основных задач перинатального акушерства является предупреждение рождения детей с врожденными аномалиями развития [114,115].
Различные патогенные факторы оказывают неравнозначное повреждающее действие на плод и всю фетоплацентарную систему. В связи с этим отделить степень влияния одного фактора от другого, оценить, действуют ли они независимо друг от друга или сочетанно, достаточно сложно.
Специфических профилактических мер по предупреждению развития большинства врожденных пороков плода не существует, поскольку они имеют в основном спорадический характер [116,117]. Поэтому, в настоящее время пренатальная диагностика врожденных пороков развития плода является наиболее действенной мерой предупреждения рождения детей с врожденными аномалиями [118].
Несмотря на внедрение современных технологий пренатальной диагностики в Казахстане (ультразвукового скрининга, биохимических обследований на маркеры пороков развития плода, инвазивных методов обследования), частота врожденной патологии не снижается, что обусловливает поиск новых подходов профилактики и выявления факторов риска врожденных пороков развития плода.
1.1 Современное состояние медико-генетической службы в Республике Казахстан
В соответствии с Государственной программой развития здравоохранения «Саламатты ?аза?стан» на 2011-2015 годы приоритетным направлением развития здравоохранения является профилактика и ранняя дородовая диагностика врожденных и наследственных заболеваний для снижения детской заболеваемости, смертности и инвалидности от генетических нарушений. По данным «Национального генетического Регистра Республики Казахстан» (НГР РК) ежегодно в РК рождается 3500 – 4500 детей с врожденными пороками развития (далее - ВПР), из них с хромосомной патологией - 350, дефектами невральной трубки – 130, множественными ВПР- 270. Ежегодно в программе генетического скрининга беременных на стадии внутриутробного развития плода выявляется 1000-12000 летальных ВПР плода, из них – 140-150 с хромосомной патологией. Удельный вес ВПР в структуре причин перинатальной смертности по данным НГР РК составляет 10-15% и не имеет тенденции к снижению.
Показатели перинатальной и младенческой смертности зависят от своевременной пренатальной диагностики, профилактики рождения детей с летальными пороками развития и хромосомными болезнями, а также от квалифицированного определения прогноза для развития плода и возможности коррекции врожденного порока развития у новорожденного с последующей реабилитацией [119].
Медико-генетическая служба в Казахстане создана в 1979 году и была представлена двумя областными медико-генетическими кабинетами на базе консультаций «Брак и семья» (г. Алматы и г. Астана) и лабораторией медицинской генетики, организованной в 1979 году на базе Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии Министерства Здравоохранения Казахской ССР. В настоящее время лаборатория медицинской генетики является единственным уникальным научным подразделением подобного профиля в Республики Казахстан, возглавляющим и координирующим научную, организационно-методическую, лечебно-диагностическую и консультативную работу по вопросам медицинской генетики в республике [120,121].
Оказание специализированной медико-генетической помощи в Республике Казахстан носит многоуровневый характер - от областных (городских) медико-генетических консультаций до Республиканской медико-генетической консультации, входящей в состав Республиканского государственного казенного предприятия «Республиканского центра охраны здоровья матери и ребенка» Министерства здравоохранения Республики Казахстан (далее - РГКП РНИЦОЗМиР МЗ РК) [122,123,124].
В настоящее время в республике функционирует 15 учреждений медико-генетического профиля в 11 областных центрах и 4 городах - Жезказгане, Семипалатинске, Астане и Алматы, в которых работают 50 врачей-генетиков, из них 18 врачей цитогенетиков и лаборантов. Основным видом деятельности учреждений медико-генетической службы являются профилактика врожденной и наследственной патологии путем организации и проведения ретро - и проспективного медико-генетического консультирования, пренатальной диагностики, доклинической диагностики у новорожденных наследственных болезней, цитогенетический анализ, молекулярно-генетическая диагностика наследственных и мультифакториальных заболеваний [125,126,127].
Так, в 2017году первичное медико-генетическое консультирование прошли 35 833 семьи и 10 907 беременных группы риска. Цитогенетическое исследование проведено 2 640 пациентам, хромосомная патология выявлена у 247 - (9,4%). Пренатальную инвазивную диагностику (биопсия хориона, плацентоцентез, кордоцептез) прошли 411 беременных, хромосомная патология плода выявлена у 21 (5,1%) [128,129,130].
В Республиканской медико-генетической консультации (далее - РМГК) оказывается медико-генетическая помощь населению республики в полном объеме. Уникальные медико - генетические методы включают: молекулярно-генетические, цитогенетические, молекулярно-цитогенетические, биохимические, инвазивные методы пренатальной диагностики, иммуноферментный анализ, полимеразную цепную реакцию (далее - ПЦР диагностику) [131].
Несомненным достижением медицинской генетики Республики Казахстан является создание и внедрение Национального Генетического Регистра Республики Казахстан (далее - НГР РК), представляющего современную информационную технологию и являющейся первой уникальной телематической общенациональной информационной системой в области здравоохранения Республики Казахстан [132]. В результате эффективного функционирования НГР РК создана база данных более 1,5 миллионов родов, персонифицирована информация 19 тысяч новорожденных с ВПР. Разработанная система долговременного проспективного мониторинга ВПР позволяет своевременно оценить генотоксическое влияние окружающей среды, определить величину и структуру перинатальной заболеваемости и смертности от ВПР во всех регионах Республики Казахстан, способствует снижению величины генетического груза и сохранению генофонда нации [133].
За последние 10-15 лет в Казахстане на фоне ухудшения показателей общего состояния здоровья населения отмечен рост детской инвалидности [134]. Становится все более очевидным, что истоки многих болезней взрослых лежат в пренатальном и детском периоде. В этой связи проблема ранней и качественной диагностики и профилактики, генетически обусловленных состояний приобретает исключительно большое значение для государства [99].
Неонатальный скрининг на ФКУ проводился в г. Алматы с 1989 по 1996 г.г., вновь возобновлен с 2002 года. Всего обследовано 150673 новорожденных, выявлено 22 ребенка с ФКУ, частота которого в Республике Казахстан составила 1:7000. Процент охвата новорожденных скрининговым исследованием в 2002 году составил 53%, а к 2004 году в г. Алматы возросла до 97% [135,136].
Неонаталъный скрининг на врожденный гипотиреоз (ВГ) проводится с 2003 года, анализ проведен 69893 новорожденных, ВГ выявлен у 14 детей, частота заболевания составила 1:5000 новорожденных [137]. С 2005 года неонатальный скрининг на ФКУ и ВГ начат в Акмолинской, Костанайской, Павлодарской, Жамбылской и Северо-Казахстанской областях.
Достигнутые успехи Республиканской медико-генетической консультации по внедрению современных генетических, в том числе молекулярно-генетических, онтогенетических методов, в научных разработках, в создании Национального Генетического Регистра, подготовке квалифицированных кадров не могут значимо изменить сложившуюся медико - генетическую ситуацию в республике, в силу отсутствия необходимой материально - технической базы в регионах и государственного финансирования скрининговой программы дородовой диагностики и обследования новорожденных [138]. Необходимо отметить, что в настоящее время медико-генетические учреждения и подготовленные кадры отсутствуют в Мангистауской и Алматинской областях, что делает недоступным оказание медико - генетический помощи населению этих регионов.
Только в г. Алматы внедрены инвазивные методы пренатальной диагностики; остается низким охват скрининговым исследованием беременных на сывороточные маркеры альфа-фетопротеин (далее - АФП), хорионического гонадотропина (далее - ХГЧ), плазменного протеина (далее - ПАПП-А), свободного эстриола (далее - ЭЗ), новорожденных на ФКУ и ВГ. Итогом этих недостатков становится поздняя диагностика генетических заболеваний и возможность развития инвалидизирующих расстройств в виде задержки нервно - психического развития детей, и, в целом, рост числа рождения детей-инвалидов с генетическими нарушениями [139,140]. До настоящего времени в Республике Казахстан не существует ни одного центра диагностики и профилактики врожденных заболеваний обмена веществ. Эти больные в Республике Казахстан просто не выявляются, а следовательно, и не получают целенаправленного лечения. Лишь 12 медико-генетических консультаций (далее - МКГ) имеют в штатном расписании должности врачей - цитогенетиков, оснащены микроскопами, в четырех регионах цитогенетическая диагностика не проводится в связи с отсутствием цитогенетиков и необходимого оборудования (Павлодар, Петропавловск, Кокшетау, Шымкент) [141,142].
Сдерживает развитие службы отсутствие нормативных документов, ре гламентирующих медико - генетическую и ультразвуковую помощь на различных уровнях. Мало внимания уделяется вопросам повышения эффективности ультразвуковой пренатальной диагностики врожденных пороков развития плода в ранние сроки беременности и реабилитации больных с врожденными и наследственными заболеваниями. Остаются низкими уровни медико-генетической грамотности медицинских работников и населения. Заслуживают большего внимания вопросы подготовки высококвалифицирующих кадров, качества аттестации и сертификации специалистов в области медицинской генетики [143].
