1. Общая характеристика
Алкалоиды (от араб. alkali – щелочь, греч. eidos – вид, образ) – большая группа природных азотсодержащих, преимущественно гетероциклических соединений основного характера, обладающих высокой фармакологической активностью и способностью образовывать соли с кислотами. Термин «алка-лоид» был предложен немецким фармакологом Майснером [6].
Алкалоидами называют группу азотистых соединений, обладающих основными свойствами и встречающихся преимущественно в растениях; ал-калоиды характеризуются в большинстве случаев сложным строением и обычно содержат в своих молекулах гетероциклы. Многие алкалоиды обла-дают сильным физиологическим действием: в больших дозах они являются ядами, а в малых их часто применяют как ценные лекарственные вещества.
Алкалоиды очень широко распространены в растительном мире. Неко-торые семейства растений особенно богаты алкалоидами, например маковые, пасленовые, бобовые, кутровые, мареновые, лютиковые, логаниевые. У низ-ших растений, моховидных и папоротников, алкалоиды встречаются редко. У мхов они не обнаружены, а алкалоиды хвощей и плаунов считают псев-доалкалоидами. В большинстве случаев алкалоиды встречаются группами, причем представители такой группы часто имеют сходное химическое стро-ение. В растениях алкалоиды обычно встречаются в виде солей органических кислот – щавелевой, яблочной, винно-каменной, лимонной и др. Свободные алкалоиды (выделенные из солей) в связи с их основными свойствами часто называют алкалоидами-основаниями.
Для удобства изучения алкалоиды делят на группы. Раньше, когда хи-мическое строение алкалоидов было малоизвестным, их делили на группы в зависимости от тех растений, из которых их получали. Так, например, выде-ляли группы алкалоидов хинной коры, мака и др.
В настоящее время в различных областях науки придерживаются раз-личных классификаций. Так, в частности, биохимики предпочитают следо-вать классификации Хегнауэра, в основе которой лежат представления об аминокислотах – предшественниках алкалоидов. Специалисты прикладных наук, в частности, фармакогнозии, используют химическую классификацию, разработанную акад. А. П. Ореховым. В ее основу положено деление на группы в зависимости от строения углеродного скелета и наличия опреде-ленного гетероцикла.
Лекарственное растительное сырье, содержащее алкалоиды, является основным источником большого количества сильнодействующих лекар-ственных препаратов. В связи с тем, что основная часть растений являются ядовитыми, то их использование в виде водных извлечений очень ограниче-но и в ГФ ХI издания включено всего пять видов ЛРС, содержащего алкало-иды: листья красавки, белены, дурмана (сбор противоастматический), трава термопсиса ланцетовидного, трава чистотела [4].
В основном из ЛРС, содержащего алкалоиды, получают в промыш-ленности готовые лекарственные формы: галеновые и новогаленовые (настойки и экстракты), индивидуальные алкалоиды и комплексные препара-ты.
Так, настойки получают из листьев барбариса, плодов красавки, перца. Из травы красавки, термопсиса ланцетовидного, пассифлоры получают различ-ные экстракты (сухие, густые). Суммарными препаратами являются эрготал из рожек спорыньи, лютеинурин из корневищ кубышки, раунатин из корней раувольфии.
Также алкалоиды используются для синтеза других веществ. Так, сола-содин из травы паслена дольчатого используется для синтеза глюкокортико-идных гормонов - прогестерона и кортизона. Сенециофиллин, содержащийся в траве крестовника плосколистного, используется для синтеза миорелаксан-та - диплацина.
В таблице представлены классификация алкалоидов по Орехову и препараты, полученные из алкалоидоносного лекарственного растительного сырья (табл.1).
Таблица 1
Классификация алкалоидов и препараты
Группа алкалоидов Препараты из алкалоидоносного лекарственного растительного сырья
1. Алифатические алкалоиды
сферофизин
Сферофизина бензоат из травы сферофизы солонцовой
2. Алкалоиды с азотом в боковой цепи
– производные фенилалкиламина
эфедрин
- производные трополона
колхамин
Эфедрина гидрохлорид из травы эфедры
Настойка стручкового перца, кап-ситрин и перцовый пластырь
Колхамин, омаиновая (колхамино-вая) мазь из клубнелуковиц без-временника
3. Производные пирролидина и пир-ролизидина
пирролидин пирролизидин Платифиллина гидротартрат, ди-плацин из травы крестовника плосколистного
4. Производные пиридина и пипериди-на
пиперидин пи-ридин
Лобелина гидрохлорид из травы лобелии вздутой
Анабазина гидрохлорид из побегов анабазиса безлистного
5. Алкалоиды с конденсированными пирролидиновыми и пиперидиновыми кольцами (тропановые алкалоиды)
тропан
Атропина сульфат, скополамина гидробромид из корневищ скопо-лии карниолийской
Скополамина гидробромид из се-мян дурмана индейского
Настойка, сухой и густой экстракты из травы красавки обыкновенной, входящие в комплексные препара-ты бекарбон, беллатаминал, беса-лол, белластезин, анузол, беллоид
6. Производные хинолизидина: пахи-карпин, термопсин
хинолизи-дин
Пахикарпина гидройодид из травы софоры толстоплодной
Экстракт термопсиса сухой из тра-вы термопсиса ланцетовидного
Цититон из семян термопсиса лан-цетовидного
Лютеинурин из корневища кубыш-ки желтой
7. Производные хинолина: хинин, эхинопсин
хинолин
Хинина гидрохлорид, хинидина гидрохлорид из хинной коры
8. Производные изохинолина: сальсолин из солянки Рихтера, морфин и папаверин, алкалоиды чистотела, барбариса, мачка желтого, аммарили-совые алкалоиды.
изохинолин
Морфина гидрохлорид, омнопон, кодеин, кодеин фосфат, папаверина гидрохлорид из коробочек мака
Берберина сульфат из корней бар-бариса
Настойка из листьев барбариса
Глауцина гидрохлорид из травы мачка желтого
Гиндарина гидрохлорид, сте-фаглабрина сульфат из клубней стефании
Сангвиритрин из травы маклейи
Галантамина гидробромид из ли-стьев унгернии Виктора
Ликорина гидрохлорид из листьев унгернии Северцова
9. Производные индола: алкалоиды спорыньи, резерпин, стрихнин, вин-кристин
индол
Резерпин, раунатин, аймалин из корней раувольфии
Стрихнина нитрат из семян чилибу-хи
Винкристин, розевин (винбластин) из катарантуса розового
Эрготал, эргометрина малеат, эр-готамина гидротартрат, дигидро-эргокристина хлорид из рожек спорыньи
Бревиколина сульфат из травы осо-ки парвской
Винкопан, девинкан, винканор из травы барвинка малого
Жидкий экстракт из травы пас-сифлоры входит в состав новопас-сита
10. Производные пурина: кофеин, тео-филлин, теобромин
пурин
Кофеин-бензоат натрия, кофеин из листьев чая и семян кофе
11. Стероидные алкалоиды: соласодин, алкалоиды чемерицы
соласо-дин
Прогестерон, кортизон из травы паслена дольчатого
Чемеричная вода из корневищ с корнями чемерицы
12. Дитерпеновые алколоиды: акони-тин, мелликаконитин
аконитин
Акофит из травы аконита джунгар-ского
Аллапинин из травы аконита бело-устого
Мелликтин, кондельфин, элатин из травы живокостей
1.1 Содержание алкалоидов в растениях
Растения, содержащие алкалоиды, составляют примерно 10 % всей мировой флоры. Профессор Соколов В.С., обобщил сведения об алкалоидоносных растениях и все семейства, содержащие алкалоидоносные виды, разделил на 3 группы: первая группа - семейства, насчитывающие не менее 20 % родов, имеющих алкалоидоносные виды растений. Такие семейства Соколов пред-ложил называть высокоалкалоидными; вторая группа - семейства, в которых обнаружены от 10 до 20 % родов, имеющих алкалоидоносные виды расте-ний. Эти семейства - среднеалкалоидоносные; третья группа - семейства, в которых имеются от 1 до 10 % родов с алкалоидоносными видами растений. Такие семейства называются малоалкалоидоносными. Особенно богаты ал-калоидами растения семейств: Маковые (Рараvегасеае), Пасленовые (Solanacеае), Бобовые (FаЬасеае), Кутровые (Аросупасеае), Мареновые (Rubiaceae), Лютиковые (Ranuncu1асеае), Логаниевые (Loganiасеае) [3]. В растениях алкалоиды находятся в виде солей органических и неорганических кислот (лимонной, щавелевой, малоновой, уксусной, фосфорной), раство-ренных в клеточном соке. Они накапливаются в листьях, плодах, семенах, подземных органах. Как правило, растение содержит не один, а несколько алкалоидов (катарантус розовый - более 60-ти). Различные части растения могут содержать разные алкалоиды (термопсис ланцетный: семена - цитизин, трава - термопсин, пахикарпин). Обычно концентрация алкалоидов в расте-нии невелика и составляет 0,01-1 %. Если в растении накапливается 1-3 % ал-калоидов, оно считается высоко-алкалоидным. Некоторые культивируемые растения накапливают до 15-20 % алкалоидов (хинное дерево). Часто род-ственные друг другу растения содержат алкалоиды, близкие по своему стро-ению, образуя естественную группу. Например, в растениях 7 близких меж-ду собой родов семейства пасленовых содержится группа тропановых алка-лоидов. Но иногда из двух близких в систематическом отношении видов один может быть богат алкалоидами, а другой или их совершенно не содер-жит, или содержит алкалоиды иного строения. В растениях алкалоиды нахо-дятся в клеточном соке в растворенном виде [3].
1.2 Изменчивость содержания алкалоидов в зависимости от внеш-них и внутренних факторов
Наблюдается значительная изменчивость содержания алкалоидов в за-висимости от внешних и внутренних факторов:
1.Органоспецифичных и онтогенетических. Части лекарственных рас-тений, максимально накапливающие физиологически активные вещества, служат лекарственным сырьем и являются видоспецифичными (Государ-ственная фармокопея, 1990). Это справедливо и в отношении высокоалкало-идных растений. Например, у белены черной Hyoscyamus niger и дурмана Datura stramonium (Пасленовые) наиболее высокое содержание алкалоидов в семенах, тогда как у мака снотворного и барвинка розового – в зрелых семе-нах их практически нет. Установлено изменение спектра алкалоидов и в он-тогенезе: у 2-недельных проростков мака обнаруживаются только наркотин, на 2-й месяц произрастания - кодеин, морфин, папаверин, к фазе опийной спелости в зеленых коробочках, когда достигается максимум содержания ал-калоидов, появляются тебаин и нарцеин. Изучение чистотела большого Chelidonium majus (Маковые) показало, что наиболее высокое содержание алкалоидов (2.3%) наблюдается в самом начале вегетации, после выхода из-под снега, и осенью в конце цветения. При этом их накопление резко возрас-тает в двулетнем возрасте и в дальнейшем существенно не меняется (Баширо-ва и др., 7 1998). Часто алкалоиды накапливаются не в тех органах, где были синтезированы. Так, никотин синтезируется в корнях табачного растения Nicotiana tabacum, откуда с пасокой поднимается в надземные органы и накапливается в компартментах клеток мезофилла листа (вакуоль, ЭПР, пла-стиды). Установлено, что циклическая система алкалоидов пасленовых фор-мируется в корнях, а в листьях претерпевает значительные модификации (Гудвин, Мерсер, 1986). Колебания содержания алкалоидов в определенных органах могут быть также связаны с динамикой биосинтетических и транс-портных процессов, в том числе суточных, что до настоящего времени оста-ется слабо изученным;
2.Климатических. Хорошо известно, что наибольшее количество алка-лоидоносных растений произрастает в субтропической и тропической зонах, тогда как в умеренной – их количество гораздо меньше. Еще Ч.Дарвин отме-чал, что болиголов крапчатый (Conium maculatum), сильно ядовитое расте-ние в привычных условиях произрастания, утрачивает способность к синтезу алкалоида кониина в горах. Кстати, сок этого растения, смешанный с опием, служил официальным ядом, использовавшимся для исполнения смертных приговоров в Древней Греции и Римской империи; им был отравлен фило-соф Сократ (IVв. до н.э.), хотя в истории этот факт приписывается другому растению - веху ядовитому или цикуте (Cicuta virosa) из того же семейства зонтичных. Аналогично растения, использовавшиеся в качестве официально-го орудия смерти в Древнем Китае, - виды аконита или борца (Aconitum sp.), в Швеции содержат следы алкалоидов. Эфедра при произрастании в Европе почти теряет алкалоиды, тогда как в Средней Азии эти же виды являются вы-сокоалкалоидными (Баширова и др.,1998);
3.Сезонных. Обычно содержание алкалоидов повышается в надземных органах к фазе цветения, к осени оно постепенно снижается, а заморозки мо-гут уменьшать до следовых количеств. Например, после осенних заморозков смертельно ядовитую чемерицу Veratrum lobelianum (Лилейные), которая используется в противопедикулезных средствах, домашние животные поеда-ют без вреда (уровень алкалоидов снижается до 0.01%), как и другой источ-ник инсектицидов - пустынную траву ежовника или анабазиса безлистного Anabasis aphylla (Маревые);
4. Освещенности. Интенсивность солнечного света и продолжитель-ность его действия, как правило, положительно влияют на накопление алка-лоидов. Известно, что ультрафиолетовые лучи способствуют их биосинтезу, поэтому в условиях высокогорья (оптимум 1500-2000 м над уровнем моря) отмечается увеличение содержания алкалоидов у целого ряда видов (хинное дерево, красавка, крестовник и др.);
5. Почвенно-субстратных. Считается, что обеспеченность минеральны-ми веществами, в первую очередь, азотом положительно влияет на содержа-ние алкалоидов: увеличение в 2-10 раз отмечали в табаке, дурмане, люпине, ячмене и т.д. В то же время оно не выявлено для картофеля и барвинка (Лов-кова, 1981). Увеличение выхода алкалоидов из сырья может происходить и за счет повышения урожая свежей массы растений (Баширова и др., 1998). Большой объем экспериментального материала получен на культуре клеток и тканей разных видов лекарственных растений, где с помощью мутагенеза и варьирования условий культивирования штаммов - сверхпродуцентов уда-лось повысить содержание фармакологически ценных соединений (Бутен-ко,1986,1999;Bourgaud et al.,2001). Так, в культуре клеток Rauwolfia serpentina (Кутровые) накопление аймалина, алкалоида с антиаритмическим действием, увеличивалось в 10 раз по сравнению с дикорастущими растени-ями.
Таким образом, содержание алкалоидов генетически детерминировано, находится под контролем развития организма и реализуется в зависимости от комплекса внутренних и внешних условий.
