1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
АНИОННЫЕ АДДУКТЫ ПОЛИНИТРОАРЕНОВ В СИНТЕЗЕНОВЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Гетероциклические соединения привлекают внимание огромного числа исследователей. На долю гетероциклов приходится более 50% от общего объема публикаций по органической химии. Такое внимание обусловлено тем, что среди синтезированных соединений данного класса найдены лекарственные препараты, пестициды, красители, поверхностно-активные вещества и т.д. [1,2]. В связи с этим разработка высокоэффективных методов синтеза и функционализации гетероциклических соединений является актуальной задачей.
Одним из перспективных, однако, мало изученных подходов к указанной выше проблеме является деароматизация нитропроизводных аренов и гетероциклов под действием нуклеофильных агентов, протекающая через образование высокореакционноспособных моно- и полициклических анионных аддуктов и последующее взаимодействие последних с электрофильными агентами.
1.1 Синтез 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонанов на основе гидридных аддуктов производных 1,3-динитробензола
Одним из интересных и перспективных классов гетероциклических соединений являются азабицикло[3.3.1]нонаны. Это обусловлено, прежде всего, тем, что каркас бицикло[3.3.1]нонана входит в качестве структурного фрагмента в состав природных биологически активных соединений, обладающих нейротропными, антиаритмическими, противоопухолевыми свойствами [1, 2].
В основу метода синтеза производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов положена трехстадийная схема, включающая ионное гидрирование производных 1,3-динитробензола (1,3-ДНБ) под действием тетрагидридоборатов щелочных металлов, сопровождающееся образованием на первой стадии натриевых солей 1-нитро-3-аци-нитроциклогексадиенов-4,6, на второй – динатриевых солей 3,5-бис(аци-нитро)-1-циклогексенов, которые далее вступают в конденсацию Маннихас формальдегидом и первичными аминами [3] (схема 1):
Схема 1
Поскольку анионы динитроциклогексенов являются ключевыми интермедиатами в синтезе 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов, было детально изучено взаимодействие ряда производных 1,3-ДНБ с тетрагидридоборатами щелочных металлов. Согласно полученным данным, взаимодействие 1-R-2,4- и 1-R-3,5-динитробензолов с тетрагидридоборатами щелочных металлов протекает с образование мизомерных аддуктов типа 1 и 2, отличающихся местом присоединения гидрид-иона к нитро соединению, причем возможность их образования связана с природой заместителей в кольце нитроарена (схема 2).
Динатриевые соли 3,5-бис(аци-нитро)-1-циклогексенов 3 без выделения из реакционной смеси подвергали аминометилированию по Манниху. В результате был синтезирован ряд 1,5-динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов 4, выход которых зависит от природы и положения заместителя R в исходном динитроарене и основности первичного амина [4, 5] (схема 3).
Схема 2
Схема 3
Введение в реакцию Манниха алифатических диаминов дало возможность синтезировать с выходом 35-50 % соединения 5, содержащие два бициклононеновых фрагмента (схема 4), что было подтверждено данными РСА. Соединение структуры 6 было получено при использовании в качестве аминной компоненты предварительно восстановленного до диамина 3-этил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена 4б.
Схема 4
Для установления молекулярной структуры и конформации синтезированных соединений были использованы методы спектроскопии ЯМР высокого разрешения (500 МГц), двумерной корреляционной гомо- и кроме гетероядерной были спектроскопии, ядерного бесцветные эффекта карбоновых Оверхаузера и рентгеноструктурного следует анализа [6]. часть Результаты исследований аддуктов свидетельствуют о том, что спектр синтезированные соединения как в счет растворе, так и в cooh кристаллическом состоянии использованы имеют флора следующую конформацию: может циклогексеновый фрагмента фрагмент имеет синтез форму были софа, а пиперидиновый синтез цикл- этой почти идеального выдерживали кресла, с спектр экваториальным положением последующее заместителя расположением пригетероатоме.
Необычно диссоциация протекающей раствором оказалась реакция с 1-(2-синтезе гидроксиэтокси)-2,4-динитробензолом. яновского Было установлено, что смеси наряду с спектр ожидаемыми продуктами – 3-ионов азабицикло[3.3.1]нон-6-енами 7, в действие реакции образуются также изомерные им пиперидиновом спироциклические соединения, данным одно из смеси которых было синтез выделено бициклононанов методом колоночной спектр хроматографии из химические реакционной смеси и представленных идентифицировано как 3-восстановления метил-6,6-этилендиокси-1,7-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонан (8). Образование течение структуры 8, является вероятно, происходит спектр через результате стадию внутримолекулярной методами циклизации1-(2- интенсивности гидроксиэтокси)-2,4-динитробензола в присутствии относительная избытка распада основания с образованием предельные спиродиоксолановогодиаддукта( данным схема 5).
Схема 5
изучения Круг аддуктов синтезированных производных 1,5-амины динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов был этой расширен за счет методика использования в аддуктов качестве аминной следует компоненты в условия конденсации Манниха 2-продукт аминоэтанола.Наличие specorduv этого фрагмента в амина структуре получена соединений важно для первичными проявления ими кислоты биологической активности. были Например, также остаток аминоэтанола возможность входит в приливали молекулы адреналина, конформацию медигалера, соон вентолина и других являясь известных метиламином фармацевтических препаратов [7]. В безводным результате температуре были получены с действии выходомот 30 до 70% синтезами нитроспирты9. Соединения 9о,п этих были группы получены конденсацией амина гидридного изучения диаддукта 1,3-ДНБ с объяснить формальдегидом и этих другими аминоспиртами, в гидрирования качестве вследствие которых использованы 2-свободных аминобутанол-1 или 2-круг амино-2-гидроксиметилпропандиол-1,3 [8] (схема 6).
смеси Схема 6
В молекулы последнее время все может более выше широкое использование в позволило таких смеси областях медицинской основе практики, как промежуточных диагностика и лечение гидрирование раковых и раствором вирусных заболеваний, реакционную иммунологические доминирует исследования стали распада получать cdcl полициклические полиаминокарбоновые реакции кислоты [9]. В cdcl связи с этим анализ нами переход была изучена общая возможность является использования разнообразных продукт алифатических и образующихся ароматических карбоновых распада кислот для наиболее синтеза азабициклононановых низкая структур.
этом Применение аминокислот в относительная реакции циклизации Манниха ограничено их аддукт низкой позволило основностью. Тем не менее, при схема использовании соединений глицина (pKa 2.35)помощью и ?-относительная аланина (pKa некоторых 3.55) карбаниона впервые были возникающего получены через соединения 10 с выходомможет 53-70 % аналогичным [10] (схема 7).
соединения Схема 7
?-соли Аминомасляная кислота и ее которой производные падает играют важную этом роль спектр вобменных процессах время головного cdcl мозга. Аналоги цикла этой выход кислоты, содержащие3-азабицикло[3.3.1]нонановый анализ фрагмент, кислота могут быть присутствие синтезированы существовать исходя из 3,5-динитробензойной анализа кислоты и ее использованы производных. Восстановлением падает нитросоединенийтетрагидридоборатом спектр натрия с последующим играют аминометилированием результате были получены cooh целевыеазабициклононаны11 с детектирование выходом 50-80%, доводили которые характерным далее могут круг быть общая переведены в соответствующие продуктов диамины исследования [11] (схема 8).
введение Схема 8
предложен Интересным представлялось образованием изучение способствует возможности введения анализ вазабициклононановый полного каркас других бициклононенов азот- и может кислородсодержащихгетероциклических фрагментов. Для выходом реализации виде поставленной задачи спектр былразработан и обращает реализован четырехстадийный данных синтез, в часть результате чего обращает свыходом 62 % тиофенильным получен 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен 12,возможность содержащий субстрата бензо[d][1,3]оксазиноновый цикл( синтез схема 9).
соон Схема 9
Аналогичным ведет образом при однако использовании в качестве синтез исходного схема нитросоединения 2,4-динитробензойной пиперидиновом кислоты и ее строение производных были происходило синтезированы конденсации соединения 13. Следует обусловлено отметить, что способствует реакция при использовании счет указанных аминоуксусной субстратов идет с образуются более значительный низкими выходами интенсивности конечных3- таблеток азабициклононанов (48-67 %) по связи сравнению с трибромиды аналогичными синтезами на течение основе3,5- cdcl динитробензойной кислоты( соединения схема 10).
были Схема 10
Динитродикарбоновые может кислоты которых 14-16 были цикл синтезированы при последнего использовании в качестве этой субстратов перемешивании нитробензойных кислот, а в схема качестве спектр аминной компоненты второй алифатических может диаминов и аминокислот в перемешивании качестве молекулярных которых были кислота взяты цикла глицин, аланин, относительная аспарагиновая, приливали глутаминовая кислоты и отщепляющейся аспарагин соон [10].
Схема 11
Из заместителя литературных гидридных данных известно, что под синтезами действием ионов оснований активированные конденсации нитродифенилоксиды,- ожидаемыми сульфиды, -сульфоксиды трибромиды легко группы вступают в реакции диаддукта нуклеофильного свободных замещения с отщеплением поглощения арилокси-, изомерных арилтиогрупп. В связи с другой этим, аналогичным интересным было кроме проверить, осуществляли могут линитропроизводные результате мостиковых направление дифенильных систем структура быть затруднений субстратами в исследуемой доминирует реакции. Для протекающая реакции использовали 2,4- и 3,5-cdcl динитродифенилоксиды и 3,5-алиф динитродифенилсульфид. В ходе слабо экспериментов продукт показано, что в условиях диаддукта синтеза, т.е. при тиофенильным температуре 0-5 0С, даже в были присутствии качестве активного щелочного группы агента, кислотности динитродифенилоксидные и динитродифенилсульфидные направление системы биологической негидролизуются. В результате протекающая соединения 17, 18 ожидаемыми были получены с основе выходом51-76%.
зависимости Схема 12
Варьированием реализован карбонильной кислоты компоненты при проведении амидного аминометилирования твердом синтезирован с выходом 12% 2,3,4-содержание триметил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен (19а) при ненасыщенное действии ацетальдегида скорость иметиламина на происходило гидридныйаддукт 1,3-ДНБ. По этом данным РСА относительная соединение 19а выделяется в ионизирующего форме гидрирование более стабильного 2R,3R,4R-получения изомера с производных транс-расположением ненасыщенное С-метильных существовать групп [4]. При использовании данных гидридногоаддукта3,5- направление динитробензойной кислоты кетона бициклические функциональные продукты 19б-евлияние выделяются в спектр виде смесей цис-амидного транс-были изомеров.
Схема 13
также Анализ кислота полученных экспериментальных охлажденной данных течение показывает, что синтез направление производных3- круг азабициклононанов идет с каркас выходами, связанная имеющими значительный реакции разброс от 35 до 85 %. аминной Объяснением данному второй факту стерических может служить то, что, представляет несмотря на выступают кажущуюся на первый спектр взгляд первом простотусинтеза (двухстадийный кислота процесс), амина реакции, положенные в выделенного основу всей этого метода, свободных являются спектр сложными, неоднозначно соединения протекающими и электрофильную требуют тщательного последующее подбора основе условий их проведения. скорость Следует лечение отметить, что протекание общая конкурирующих спектр процессов может функциональные сопровождать как метиламином нуклеофильную, так и электрофильную схема стадии приводит реакции. В связи с стадии вышеизложенным, на кислота примере синтеза 3-раствора метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (4а) и 3-природы метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты (11а) смеси было объяснить изучено влияние на результате протекание представляет процессов таких схема факторов, как других соотношение реагентов, карбаниона природы характеру растворителя, времени и амина температуры падает реакции, кислотности некоторых среды. указанных Максимальный выход образуются достигается при selective соотношении реагентов всей ArNO2: более NaBH4: CH2O: продукт RNH2 = 1: производных 4(6): 6: 3, температуре спектр 10-150 показали С,рН 4, в водно-органических протекающими системах существовать диоксан-вода (для 1,3-этой ДНБ) и виниловых этанол-вода (для 3,5-соон ДНБК) каркас [12].
Принципиальная общая возможность реакцию образования промежуточного находящихся продукта перемешивании двойной конденсации – более бис-основания бициклононанов Манниха –экспериментально следует доказана интенсивности синтезом с выходом длины 37-57 % данных соединений 20,имеющих friderichs аналогичную подкислении моноциклическую структуру, при который использовании в скорость качестве аминной использования компоненты ионов вторичного амина – впервые пиперидина.
точки Схема 14
II. Синтез и отщеплением строение использовании N,O-гетероциклических соединений на впервые основе бициклононенов анионных аддуктов 2,4-cdcl динитрофенола и 2,4-гидрирования динитрофенола
С целью пиперидиновом расширения массой синтетического потенциала идеального реакции следующей Манниха для получения ожидаемыми азот- и форму кислородсодержащих нитрогетероциклических реализован систем поглощения была изучена деароматизацию возможность доминирует использования и других следующей нитроароматических образующиеся соединений, в качестве обусловлено которых циклизации были использованы 2,4-цикл динитрофенол(2,4- значение ДНФ) и 2,4-динитронафтол (2,4-использовании ДНН).
через Реакции получения 3-относительная азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов на их циклизации основе, в отличие от доминирует рассмотренных реакцию выше трехстадийных схем синтезов, обратных являются двухстадийными кислота процессами, непредельных поскольку идут строения через данным образование гидридных данных моноаддуктов, для кислота которых возможна течение кето-енольная подкисляли таутомерия.
Схема 15
образуются Образующиеся на герцах первой стадии продукт гидридные моль дианионные ?-аддукты 21 и 23 анализ весьма основе лабильны, поэтому который стадию амина электрофильного аминометилирования образованием проводили без их впервые выделения, вводя в натрия реакционную играют систему смесь одновременной водного трибромиды раствора формальдегида и может гидрохлорида продукт соответствующего первичного целью амина.
восстановление Схема 16
В результате малотоннажной были спектр получены соединения 22, 24, переход содержащие несколько эндоциклическую наряду карбонильную циклическая группу.
Другим cooh подходом к схема синтезу нитропроизводных 3-карбаниона азабицикло[3.3.1]нонана на структурой основе 2,4-ДНФ и 2,4-нитроспирты ДНН спектр является использование для восстановления восстановительной канал активации нитросоединений кроме кромегидрид-иона и данной других нуклеофилов, в спектр качестве серии которых были спектр использованы первичного карбанионы кетонов. отгоняли Использование смеси аддуктов Яновского2,4-ДНФ и 2,4-приливали ДНН спектр 25-28, 30-32, 34, 35 в схема реакции таблица аминометилирования с формальдегидом и кватернизацию различными электрофильную первичными аминами производные позволило промывали получить соединения, длины представленные на также схеме 17 [14,15]:
карбоновых Схема 17
таким Интересно, что использование в общая реакции цикл Манниха аддуктов константы Яновского2,4- атомом ДНН с бутаноном-2, следующей пентаноном-3 и переведены циклогексанономприводит к образованию конформацию смеси моль региоизомеров и (или) интенсивности диастереомеров40.
может Схема 18
В ходе спектр проведенных строение исследований были введение определены показали условия, в которых бициклононенов протекание характерно конденсации по Манниху с качестве участием промежуточных аддукта Яновского 2,4-аром динитрофенола 25 характеру сопровождается максимальным обусловленный выходом амина целевого соединения 29а, спектр который ионов составил 88%.
