Глава 1. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у пожилых людей.
1.1. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у пожилых людей.
Особенности всасывания ЛС у пожилых людей. С возрастом отмечают прогрессирующую гипокинезию желудка и кишечника, уменьшение всасывающей поверхности кишечника, снижение скорости кровотока в мезентериальных сосудах. Снижение эвакуаторной функции желудка приводит к более медленному опорожнению желудочного содержимого и соответственно к более медленному всасыванию в тонкой кишке. Особое значение это имеет при использовании ЛС с коротким периодом полувыведения и кислотолабильных ЛС. Снижение скорости абсорбции может быть обусловлено также атрофическими изменениями слизистой оболочки, снижением секреторной функции и кровотока в пищеварительном тракте.
У пожилых лиц часто (в 50% случаев) отмечают ахлоргидрию, при этом может изменяться растворимость и степень ионизации ЛС (например, СГ, антибиотиков). Хотя это прямого влияния на абсорбцию не оказывает, так как всасывание происходит преимущественно в тонком кишечнике, но снижение кислотности может обусловливать уменьшение растворимости некоторых ЛС, например, тетрациклинов, что опосредованно снижает их биодоступность. Особенно это может касаться препаратов, от которых ожидают быстрого начала действия (типа аналгезирующих и снотворных средств). Абсорбция большинства ЛС, проникающих посредством диффузии, остаётся практически не изменённой в пожилом возрасте, тогда как уровень абсорбции препаратов, всасывающихся путём активного транспорта (кальций, железо, витамины и др.), может быть снижен.
Цели фармакотерапии у лиц пожилого и старческого возраста
Специфическими целями фармакотерапии в старшей возрастной группе является поддержание/улучшение функционального статуса (физического и когнитивного) пациента с сохранением максимально возможной его независимости от помощи посторонних лиц. Такая цель подразумевает также профилактику прогрессирования существующих и появления новых гериатрических синдромов. Как и в других возрастных группах у пациента пожилого/старческого возраста фармакотерапия должна обеспечивать надежный и безопасный контроль заболевания, по поводу которого она назначается.
Ключевые принципы фармакотерапии у пациентов пожилого и старческого возраста
В пожилом и старческом возрасте отмечается как снижение, так и повышение чувствительности к лекарствам. Часто это обусловлено изменением плотности и чувствительности рецепторов, пострецепторными нарушениями и ухудшением регуляции гомеостатических механизмов. Например, в пожилом возрасте имеется большая чувствительность и усиление эффектов бензодиазепинов, опиатных анальгетиков, варфарина и гепарина натрия. Ослабляются эффекты ?-агонистов и антагонистов, уменьшается тахикардия при введении вазодилататоров из-за изменений барорефлекторной регуляции. В совокупности с другими возрастными изменениями (когнитивные нарушения, повышение риска ортостатической гипотонии, повышение риска падений, потребность в приеме большого числа лекарственных средств вследствие полиморбидности и др.) у пожилых пациентов значительно повышается риск возникновения нежелательных реакций, связанных с передозировкой, межлекарственными взаимодействиями, неправильным приемом лекарств.
1.2. Биодоступность ЛС у лиц старшего возраста
Пресистемный метаболизм в слизистой оболочке кишечника и в печени может сильно повлиять на биодоступность некоторых препаратов. Такие лекарства имеют высокий коэффициент очищения в печени (обычно >70%), и это ограничивает биодоступность данных ЛС приблизительно до 30%. Исследования показали, что биодоступность лидокаина, верапамила и лабеталола увеличивается у лиц старшего возраста и зависит от повышенного печёночного клиренса в ходе метаболизма первичного прохождения.
Биодоступность также можно регулировать пресистемным метаболизмом при участии цитохрома P-450 3A4 тонкой кишки и гликопротеина-Р, белка-переносчика, расположенного на апикальной части поверхностного столбчатого эпителия тонкой кишки и других тканей. Исследование печени и проксимальных образцов тонкой кишки у хирургических пациентов открыло гораздо более высокое содержание и CYP3A4 и гликопротеина-Р в энтероцитах, выделенных из слизистой двенадцатиперстной или тонкой кишки, чем в парных образцах ткани печени. Высокое содержание гликопротеина-Р на апикальной поверхности энтероцитов поддерживает теорию о том, что белок-переносчик может работать вместе с CYP3A4 для контроля пероральной биодоступности ЛС. Ограниченные данные не подтверждают влияние возраста на функции гликопротеина-Р. Биодоступность циклоспорина, субстрата CYP3A4, не зависела от возраста в группе уремических больных. Грейпфрутовый сок, ингибитор интестинальной экспрессии белка CYP3A, усиливает биодоступность фелодипина у пожилых лиц (в возрасте 70-83 лет) с 2,9-кратным увеличением средней AUC и 4-кратным усилением Cmax. Это позволяет предположить, что пресистемная активность CYP3A4 сохраняет свою роль в ограничении биодоступности таких веществ, как фелодипин у лиц пожилого возраста.
Предположение, что старение влияет на роль энтеральной активности гликопротеина-Р и тем самым изменяет биодоступность, исследовали с помощью фексофенадина, субстрата гликопротеина-Р. Фексофенадин назначали 12 молодым (22-35 лет) и 12 пожилым (65-76 лет) здоровым мужчинам и женщинам до и после 6-дневного курса перорального приёма 600 мг рифампицина®. Пероральный клиренс фексофенадина не зависел ни от возраста, ни от пола. Тем не менее, рифампицин®, индуктор CYP3A4 и регулятор гликопротеина-Р, заметно повышал пероральный клиренс фексофенадина у всех групп. Поскольку содержание деалкилированного метаболита азациклонола фексофенадина, метаболизированного цитохромом CYP3A4, составило не более 0,5% от изначальной дозы препарата, был сделан вывод, что активация CYP3A4 мало влияет на пероральный клиренс фексофенадина. Таким образом, определяющим фактором повышенного перорального клиренса, обусловленного рифампицином®, стала сниженная пероральная биодоступность из-за индуцирования экскреторного интестинального транспорта, регулируемого гликопротеина-Р. Предполагают, что на активность гликопротеин-Р оказал влияние не возраст пациентов, а рифампицин®. Интерпретация этих данных усложнена из-за сведений, полученных в ходе последующих исследований, продемонстрировавших, что фексофенадин также является субстратом для слизисто-кишечных полипептидных переносчиков органических ионов, способствующих поглощению ЛС слизистой оболочкой и ингибирующихся соками, например, грейпфрутовым, что приводит к снижению пероральной биодоступности фексофенадина. Также были проведены исследования in vitro, которые показали, что грейпфрутовый сок ингибирует полипептидные переносчики органических ионов в большей степени, чем гликопротеин-Р. В совокупности, но основе этих данных, можно предположить, что биодоступность фексофенадина в большей степени может зависеть от переносчиков, чем от гликопротеина-Р. Очевидно, что необходимо дальнейшие изучение влияния процесса старения на белки-переносчики.
1.3. Абсорбция ЛС
Абсорбция ЛС также зависит от физико-химических свойств и от кишечной среды. Например, фенитоин не растворим в воде и ему необходима щелочная среда и достаточный объём воды для полного растворения и абсорбции. При изучении 56 пожилых пациентов, принимавших одинаковую дозу ЛС и находящихся на домашнем уходе, концентрация фенитоина после нескольких последовательных измерений была довольно разная. Эти различия, возможно, связаны с изменениями абсорбции, с различиями в захвате жидкости и скорости моторики кишечника. Хотя эта версия не может быть верной, так как необходимы значительные отклонения всасывания жидкости для влияния на растворение фенитоина, но другого очевидного объяснения не существует. В любом случае различия в концентрации ЛС напоминают о том, что единичные измерения концентрации ЛС или исследование фармокинетики при введении единичной дозы не могут прогнозировать постоянные концентрации у пожилых больных людей. Это утверждение требует дополнительного исследования и анализа.
Трансдермальный приём ЛС стал особенно важным методом доставки ЛС именно для пожилых пациентов. При чрескожной абсорбции требуется не только диффузия ЛС через роговой слой, но и его попадание в микроциркуляторное русло, а затем и в системный кровоток. Существует множество факторов в морфологии и в функциях кожи, способных повлиять на проникновение ЛС. Сюда входит усыхание рогового слоя, изменения активности сальных желёз и липидного состава внешних слоёв кожи и уплощение дермоэпидермального соединения с уменьшением количества дермальных капиллярных петель. Системное исследование при помощи веществ, меченных радиоактивным изотопом, показало непостоянный эффект влияния возраста на трансдермальный транспорт (в зависимости от физико-химических свойств препарата). Более липофильные вещества, включая тестостерон и эстрадиол, подвергались меньшей абсорбции вне зависимости от возраста с большей степенью выведения через кожу. И наоборот, более гидрофильные вещества, включая бензойную кислоту, ацетилсалициловую кислоту и кофеин, абсорбировались лучше, меньше выводились через кожу, и у молодых людей абсорбция шла эффективнее, чем у пожилых. В другом исследовании трансдермальной фармакокинетики фентанила у оперированных больных концентрацию фентанила в плазме измеряли при помощи радиоиммуноанализа проб крови, полученных во время 72-часового периода нанесения пятна ЛС и в течение 30 ч после удаления пятна. Средний полупериод (время, за которое после нанесения пятна концентрация в плазме удваивается) составил 4,2 ч у группы молодых людей и 11,1 ч у группы пожилых людей. Средние значения Cmax составили 1,9 нг/мл и 1,5 нг/мл у группы молодых и пожилых людей соответственно. Не наблюдали разницы в периоде полувыведения после удаления пятна или в AUC, вплоть до бесконечности. Таким образом, с возрастом абсорбция ЛС может проходить труднее, особенно для водорастворимых веществ и Tmax может увеличиваться. Количество исследований, специально изучавших влияние старения на чрескожный транспорт ЛС, невелико и по ним нельзя сделать чётких выводов.
Сейчас некоторые препараты применяют трансбуккально, что позволяет добиться более быстрой абсорбции и снижения метаболизма первого прохождения, по сравнению с пероральными формами для проглатывания. Этот способ приёма особенно эффективен для снятия болевого синдрома у раковых больных, нуждающихся в быстром обезболивании. Фентанил применяют именно для этих целей. Влияние старения на абсорбцию через слизистую рта оценивали у молодых (18-40 лет) и пожилых (60-75 лет) людей. Показатели абсорбции были схожи у обеих групп. Это позволяет предположить, что такой путь абсорбции не претерпевает изменений с возрастом.
Уменьшение всасывания лекарств наблюдают и при внутримышечном введении, что может стать причиной снижения скорости наступления терапевтического эффекта. Причинами этого могут быть уменьшение кровотока в скелетных мышцах и снижение физической активности пожилых пациентов.
1.4. Особенности распределения ЛС у пожилых людей.
При старении наблюдают уменьшение количества связывающих ЛС белков плазмы на 10-15%. Этот факт, наряду со снижениями кровотока через элиминирующие органы и с ухудшением функций последних приводит к замедлению выведения ЛС. Особое значение это имеет для тех ЛС, у которых лимитирующим фактором служит величина органного кровотока. При назначении пожилым пациентам ЛС в стандартных дозах может привести к увеличению концентрации ЛС в плазме крови и к развитию побочных эффектов. Снижение скорости распределения большинства препаратов происходит из-за уменьшения скорости кровотока, снижения кровоснабжения различных органов и тканей из-за склерозирования сосудов и уменьшения сердечного выброса.
